粘液性乳腺癌的临床研究进展

张 锐 李志高

粘液性乳腺癌(Mucinous breast carcinoma，MBC)是一种比较特殊的乳腺癌亚型，也称为胶质样癌，约占所有恶性乳腺癌病例的1%～6%[1-3]。Geschickter和Baltimorel在1938年首次将MBC分为单纯型和混合型，提出了肿瘤粘液的特征与预后相关。MBC是一种侵袭性肿瘤，肿瘤细胞群漂浮在细胞外黏液池中。其通常见于老年和绝经后女性，一般认为预后良好，生存率高，淋巴结转移率低。MBC的确诊和分类主要基于组织病理学检查。根据世界卫生组织出版的第四版乳腺肿瘤组织学分类，MBC被列为特殊类型的乳腺癌。

1 临床特征

MBC好发于老年女性和绝经后女性，其在国外发病率约为1%～7%[4]，国内发病率约为1.8%～5.3%[5]，极少见于男性，35岁以下的乳腺癌患者病理分型很少为单纯型乳腺粘液癌(Pure mucinous breast carcinoma，PMBC)[6]。MBC的触诊常表现为无痛性活动性尚可的肿块，乳腺钼靶表现为局限性和分叶状非良性钙化灶。在超声检查中，MBC通常表现为复杂的肿块，多为囊实性混合，血管分布及血流信号均有不同程度的加强[7]。在磁共振成像上，MBC特点为具有小叶形状病灶、边缘或异质增强以及T2WI图像上均匀增强的高信号影[8]。PMBC和混合型乳腺粘液癌(Mixed mucinous breast carcinoma，MMBC)的临床特征并无明显差异，两种亚型的区别在于肿瘤组织细胞中具有不同的粘蛋白含量。世界卫生组织对MBC的分类是将细胞外的粘蛋白成分占肿瘤组织至少90%定义为PMBC，含有50%～90%的粘蛋白成分定义为MMBC。PMBC组织镜下常见特征为圆形或椭圆形病变，富含的大量胞外黏液限制了癌细胞向瘤外组织浸润，Conant等[9]发现粘蛋白含量和MRI影像学表现存在黏液量越多T2WI信号强度越高的特点。而黏液含量相对较少的MMBC由于癌细胞浸润成分较多常表现为T2WI信号混杂，依据黏液成分和癌浸润成分的比例差异呈现出不同的信号持续增强状态，具有边缘不清和边界不规则的典型恶性征象。MBC肿瘤切面呈透明或半透明凝胶状表现，PMBC中位直径为1.9 cm(1.5～2.7 cm)，MMBC中位直径为1.4 cm(1.1～2.0 cm)，确诊分型依赖于病理学显微镜检查及免疫组化[10]。该肿瘤组织形态镜下表现为大量胞外黏液中漂浮有实性或囊性的团状、条索状、腺管状、筛状等结构灶。癌细胞大小无明显差别，异型性明显，核分裂象易见，MMBC中可见浸润性导管癌成分[11]。MBC的生长方式分为局限型和弥漫型两种。局限型特点为瘤组织由纤维组织分隔成大小不等的黏液池，瘤细胞排列成腺样结构漂浮于黏液池内，细胞大小一致。弥漫型特点为组织中粘蛋白位于细胞内，癌细胞呈印戒状，弥漫性或不明显的巢状分布浸润于纤维组织内。黏液池被纤维组织分隔，肿瘤周边也有纤维组织间隔，这可能是阻止癌细胞扩散的一个因素[12]。

2 免疫表型

MBC免疫表型具有雌激素受体(Estrogen receptor，ER)和孕激素受体(Progesterone receptor，PR)高表达，雄激素受体(Androgen receptor，AR)表达水平较低，原癌基因人类表皮生长因子受体2(Human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2)、C-erbB-2低表达，核抗原Ki-67阳性指数不高的特点[13]。最新研究表明巨大囊肿病液体蛋白-15(Gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15)在PMBC中的表达较MMBC更为普遍，或可用于亚型分类的确认鉴别。HER-2高表达则多见于MMBC[14]。De等[15]研究发现MBC组织中雌激素受体β表达与患者淋巴结转移相关，受体β的表达具有潜在的预测和预后价值。Rosen等[16]报道具有大细胞簇的MBC多为MMBC，表现出频繁的神经内分泌分化，具有大量胞外粘蛋白的PMBC代表经典的非内分泌类型，神经内分泌肿瘤中高表达的突触素或嗜铬粒蛋白可作为MMBC的新标志物。Garcia等[17]研究发现PMBC免疫组化结果存在粘蛋白Mucin 2和多功能β-连环蛋白等肠道标志物的分化表达，且所有研究样本中多功能β-连环蛋白表达均为阳性，具有明显的特异性。

3 基因组学

Pareja等[18]提出红系特异核蛋白转录因子3(Gata binding protein 3，GATA3)、组蛋白甲基化转移酶2C(Lysine-k-specific methyltransferase 2c，KMT2C)和促分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶1(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1，MAP3K1)是PMBC中突变最频繁的基因和产物，MMBC成分复杂基因组学表达机制不明有待进一步研究。与其他病理类型不同但免疫组化均表现为ER阳性且HER-2阴性的乳腺癌相比，MBC的磷脂酰肌醇激酶3催化亚单位α基因(Phosphatidylinositol 3 kinase catalytic alpha polypeptide gene，PIK3CA)和肿瘤蛋白p53基因(Tumor protein p53，TP53)突变率较低，其基因表达谱比非特殊类型的浸润性导管癌(Invasive ductal carcinoma-no special type，IDC-NST)更均一。PMBC持续表达ER，缺乏HER-2表达，较少发生染色体1q和16p的增益以及染色体16q和22q的缺失，与IDC-NST相比表现出低水平的遗传不稳定性。MMBC一般同时发生染色体1q的增益和16q的缺失，具有IDC-NST的标志性遗传特征。免疫组化结果分析具有IDC-NST成分的MMBC在分子水平上与PMBC非常相似，提示该类MMBC可能是由PMBC演变而来，而不是IDC-NST的变异型[19]。Wilms肿瘤基因1(Wilms tumor 1，WT1)是一种控制其他基因表达的转录因子，该基因突变会导致细胞功能的异常，包括诱发肿瘤[20]。Domfeh等[21]研究表明WT1表达水平在MBC的黏液组分和非黏液组分中相近，其他病理类型的乳腺癌组织中均未表达。

4 鉴别诊断

4.1 大汗腺癌

肿瘤细胞为立方形或柱状细胞，有丰富的嗜酸性颗粒状细胞质，部分胞浆可呈空泡状，顶浆突起比较常见，圆形细胞核，核质比低，染色质苍白，核仁明显。肿瘤组织ER、PR、神经特异性蛋白S-100多数表达为阴性，细胞角蛋白CK、GCDFP-15部分表达为阳性[22]。

4.2 腺样囊性癌

腺样囊性癌是一种罕见的三阴性乳腺癌，其特征为MYB-NFIB融合基因[23]。组织由腺上皮和肌上皮细胞组成，其假腺腔结构中含有基底细胞和透明小体。免疫组化染色结果为上皮细胞角蛋白CK5/6和CK7阳性、肌上皮细胞标志物p63和酪氨酸激酶生长因子受体蛋白CD117阳性，具有很高的特异性[24]。

4.3 髓样癌

镜下肿瘤组织边界清楚，有推挤性边缘，其肿瘤细胞呈合体细胞生长方式。肿瘤间质成分缺乏，染色可观察到有明显的淋巴浆细胞浸润[25]。免疫组织化学研究显示存在ER、PR、HER-2、p53、Ki-67以及人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)受体，其中所有肿瘤ER、PR和HER-2表达均为阴性，p53和Ki-67阳性指数较高，HLA一般呈阳性[26]。

4.4 皮脂腺癌

肿瘤细胞组织呈实心的巢状或叶状分布，包括皮脂腺细胞和卵圆形或梭形细胞。皮脂腺样肿瘤细胞群主要位于细胞巢或小叶的中心，为高分化的细胞类型并且富含液泡细胞质。其他细胞群则由较小的卵圆形或梭形非液泡细胞组成，大多数位于细胞巢或小叶的周围。乳腺皮脂腺癌具有ER、PR、p53和上皮膜抗原(Epithelial membrane antigen，EMA)阳性高表达以及HER-2和GCDFP-15阳性低表达的特点[27]。

5 治疗和预后

目前MBC的治疗包括手术治疗、化学治疗、内分泌治疗、放射治疗、靶向治疗在内的综合治疗为主要方案，通过手术方法切除病灶依然是最重要的局部治疗方式，并已从传统的乳腺癌改良根治术逐步发展为乳房单纯切除术联合前哨淋巴结活检术(Sentinel lymph node biopsy，SLNB)，并根据SLNB的结果决定是否进行腋窝淋巴结清扫。对于PMBC患者一般保留腋窝淋巴结不做切除，而MMBC患者在手术治疗时为达到预防和减少因淋巴结转移导致的预后不良，需特别注意腋窝淋巴结的清扫[28]。最新出版的2019美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌临床实践指南将MBC分为浸润性乳腺癌中预后良好的组织型，依据其ER、PR高表达的特性，系统性辅助治疗方案为分期pT1、pT2或pT3，和pN0或pN1mi的患者，其肿瘤<3 cm时考虑接受辅助内分泌治疗，肿瘤≥3 cm时需接受辅助内分泌治疗，同侧腋窝发现1个或1个以上转移灶>2 mm的淋巴结阳性时为辅助化疗的适应症，需采用先化疗后内分泌治疗的联合方案行辅助治疗，但70岁以上的患者需根据身体状况决定是否接受化疗。部分HER-2表达为阳性的MBC患者治疗方案可按照激素受体阳性、HER-2阳性的浸润性乳腺癌行辅助化疗联合曲妥珠单抗和内分泌疗法进行治疗。诊断时处于绝经前患者应服用5年他莫西芬或芳香化酶抑制剂，对于发病年龄轻、肿瘤级别高及淋巴结受累的绝经前女性患者，应考虑增加卵巢抑制治疗；诊断时处于绝经后患者可服用5年芳香化酶抑制剂后考虑是否继续服用或先服用2～3年芳香化酶抑制剂后改服他莫西芬，完成5年内分泌治疗，对不能耐受芳香化酶抑制剂的女性患者选择他莫西芬治疗5年或10年。Goto等[29]报道表明，单药来曲唑内分泌疗法已成功治疗一例MBC术后并发多处肺转移患者，有效延长了缓解期，能够达到等同化疗的疗效。选择行保乳术无论腋窝淋巴结是否阳性以及行全乳切除术有≥4个腋窝淋巴结阳性、1～3个腋窝淋巴结阳性合并高危因素、腋窝淋巴结阴性但肿瘤>5 cm、腋窝淋巴结阴性但肿瘤≤5 cm并获得边距<1 mm的阴性切缘和切缘阳性的患者均应进行辅助放疗，为指南放疗适应症。依据MBC免疫表型中HER-2低表达的特点，靶向治疗较为少见，但仍有2.6%～9%的病例报道HER-2过表达，且接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合新辅助化疗后的患者，其肿瘤表现出病理完全缓解(Pathologic complete response，pCR)[30]。周期蛋白依赖性蛋白激酶4/6(Cyclin-dependent protein kinase 4/6，CDK4/6)作为细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期向DNA复制期的转变，近年来研发的新型靶向药物CDK4/6抑制剂则将细胞周期阻滞于生长期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，Seki等[31]的研究表明，免疫组化结果为ER表达阳性且HER-2表达阴性的转移性乳腺癌患者，内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂较内分泌单一疗法可使无进展生存期得到明显改善，不同病理亚型的乳腺癌治疗效果不存在统计学差异，或可用于治疗转移性MBC患者。相较于以上传统的治疗方法，以PD-L1抗体、CTLA-4抗体、免疫共刺激因子、肿瘤疫苗等免疫治疗联合其他治疗方法的乳腺癌相关研究已广泛开展。Dill等[32]研究发现，原发性MBC瘤体免疫组化未表达PD-L1且其基质表达率仅为5%，因此以PD-L1抑制剂为主的免疫疗法可能不是治疗MBC的有效方式。

Zhang等[33]研究表明，MBC与非MBC患者相比，年龄、ER表达、PR表达和pN分期存在统计学差异，具有好发于老年患者，ER、PR阳性率高，淋巴结转移率低，很少发生重要脏器转移及预后好的特点。Skotnicki等[34]则将70例PMBC患者与40例MMBC患者的临床特征、治疗结果及生存预后进行统计分析，得出PMBC患者发生腋窝淋巴结转移率明显低于MMBC患者，术后化疗、放疗及内分泌治疗更常用于MMBC腋窝淋巴结转移数目较多患者，PMBC和MMBC手术治疗后的10年无病生存率分别为85.7%和65.0%，显示PMBC比MMBC的预后更好。因此，并非所有的MBC组织学类型预后均良好，应根据亚型分类及患者具体情况制定适宜的治疗方案。

6 小结和展望

MBC是一种特殊类型乳腺癌，现有的临床研究结果已让我们对其有了更加深刻的认识。其组织形态易于辨认，超声、钼靶和MRI检查具有明显特征，病理学检查具有高度特异性，免疫组化主要表现为ER、PR阳性，HER-2阴性或低表达，新标志物的发现如GCDFP-15、突触素、嗜铬粒蛋白、粘蛋白Mucin 2和多功能β-连环蛋白或可用于鉴别诊断此类乳腺癌，具有重要的参考价值。基因组学中GATA3、KMT2C、MAP3K1和WT1基因的突变为MBC未来的研究指明了方向，对其深入了解可以发现新的诊断和治疗方式，有助于患者获得更多的治疗信息并进行个体化精准治疗。通过总结MBC的鉴别诊断、治疗及预后，以提高对该肿瘤的认识，丰富其不同亚型的具体治疗方案和经验，增强临床工作上的诊治，改善患者预后降低死亡率。随着研究的深入，未来会有更多新进展逐渐面世，完成MBC由癌症疾病向慢性疾病的转换。