睡眠障碍与脑小血管病关系的研究进展

柴文，李方明，陈小武

睡眠障碍是影响人们身心健康的一类临床常见疾病。流行病学研究显示，10%～15%的成年人存在失眠[1]，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的患病率为2%～4%[2]。睡眠障碍可累及不同年龄、不同性别和不同种族人群，且多呈现慢性化趋势。既往研究表明，包括OSA、失眠、睡眠不足等在内的多种慢性睡眠问题可显著增加高血压、冠心病、卒中等心脑血管疾病的发病风险；另一方面，患有以上疾病的人群也可表现出不同程度的睡眠问题，提示睡眠障碍与心脑血管疾病之间存在密切的联系。

近年来，脑小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）日益受到临床重视。CSVD作为脑血管病常见类别，主要累及脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉[3]。目前常用的CSVD影像诊断标志物主要是基于MRI的影像学改变，包括近期皮质下小梗死、腔隙、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩等。CSVD起病隐匿，临床表现复杂，除急性卒中外，还可表现为认知减退、精神心理障碍、步态和运动障碍等慢性症状，给临床诊治带来困难。随着多模式颅脑MRI的临床普及，CSVD的诊断率有了显著提高。然而，不同于大血管问题导致的卒中，CSVD的预防和治疗手段目前仍非常有限且亟待探索和规范。

睡眠障碍作为当前人群高发疾病，其与CSVD起病进展之间的潜在联系，及其作为CSVD预防和治疗靶点的可能价值已开始得到研究者关注。近年来各国已有若干研究针对睡眠障碍与CSVD之间的关联进行了探索，本文将对该领域的研究进展进行综述。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停与脑小血管病

OSA是睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB）的常见类型，患者在睡眠期间上气道反复塌陷、阻塞引起呼吸暂停和低通气，可表现为打鼾、憋气，同时因造成低氧、睡眠结构紊乱、交感神经兴奋等，导致日间思睡、注意力障碍和情绪波动。多导睡眠监测（polysomnography，PSG）是诊断OSA等SDB的“金标准”。

1．1 阻塞性睡眠呼吸暂停与脑小血管病标志物已有众多研究发现OSA与脑白质损害、皮质下梗死（或腔隙灶）、脑微出血等CSVD常见病变之间可能存在关联，但各研究结论之间也存在诸多不一致性。

OSA与脑白质损害：韩国Kim等[4]对503例既往无血管事件的中老年人[来自韩国基因与流行病学研究（Korean Genome and Epidemiology Study，KoGES）人群]进行PSG和MRI评估后发现：与没有OSA的人群相比，中重度OSA患者具有更高的脑白质改变发生率（OR2．08，95%CI1．05～4．13），在校正高血压等其他危险因素后该结论依然成立。Baik等[5]基于1763例中老年人（来自KoGES人群）的多中心研究也支持脑白质高信号与OSA之间有相关性，且独立于酒精暴露、神经调节蛋白1基因多态性等其他OSA危险因素。基于南美厄瓜多尔乡村地区老年人群的Atahualpa研究也支持上述结论，Del Brutto等[6]发现中重度OSA的人群其弥漫性白质损伤的风险是无或轻度OSA人群的4倍。基于国际上22项研究数据，Ho等[7]于2018年发表的Meta分析提示OSA患者更易出现脑白质损害（OR2．06，95%CI1．52～2．80，P＜0．001）。而借助弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术，Chen等[8]和Kepplinger等[9]在各自研究中都发现了OSA患者存在多个脑区的白质微结构损伤，而白质微结构损伤目前被认为可以更敏感地反映脑白质早期损害。

OSA与皮质下梗死：CSVD相关的皮质下梗死常常是无症状的（静息性脑梗死），而未必是临床表现出的“腔隙综合征”。基于韩国的KoGES样本库，Cho等[10]发现在65岁以上的人群（n=746）中，中重度OSA患者有更高的静息性脑梗死或腔隙性脑梗死发生率，即使在非肥胖人群中也是如此，而基底节区则是梗死好发部位。Alvarez-Sabín等[11]基于高血压人群的多中心研究（n=183）也发现，重度OSA不仅具有高发病率（约44．3%），而且更多见于有无症状腔隙灶的人群中（OR2．177，95%CI1．058～4．479，P=0．035）。然而，Song等[12]的研究（n=170）并未发现中重度OSA与腔隙灶有相关性。

OSA与其他CSVD标志物：脑微出血、扩大的血管周围间隙等标志物与OSA的关系目前研究相对较少。Koo等[13]在一项小样本研究（n=75）中发现，有脑微出血的患者其呼吸暂停低通气指数（apnea hyponea index，AHI）较对照组更高，而AHI≥15是脑微出血的独立预测因子（校正后OR4．51，95%CI1．40～14．58，P=0．012）。而Song等[12]则发现中重度OSA与弥漫性白质高信号、脑微出血、扩大的血管周围间隙均有相关性。

1．2 阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度与脑小血管病标志物 AHI是评价睡眠呼吸暂停严重程度的重要指标。有若干研究报道了AHI与CSVD标志物负荷之间的相关性。Cho等[10]发现中老年人群的AHI与脑白质病变严重度正相关（r=0．17，P=0．0001）。Kepplinger等[9]也在急性卒中患者中发现了AHI与脑白质损害之间的类似关联，且AHI＞15可作为中重度白质损害的独立预测因子（校正后OR6．03，95%CI1．76～20．6，P=0．0042）。而Ho等[7]的Meta分析则显示出现脑白质损害的患者具有更高的AHI（P＜0．001）和更高的中重度OSA发生率（P=0．003）。Song等[12]则发现AHI的升高与CSVD评分（基于多种CSVD标志物的综合评分）独立相关（P=0．017）。

1．3 阻塞性睡眠呼吸暂停与脑小血管病相互作用的可能机制 众多研究提示，OSA与CSVD之间可能存在复杂的相互关联。一方面，OSA可能推动CSVD的发生发展，其可能机制包括：间断性低氧血症诱发局部脑血流调节受损、氧化应激、交感神经兴奋，以及继发的程序性细胞凋亡、血液的高凝状态、小动脉玻璃样变等[5，10，13]。Minoguchi等[14]发现中重度OSA患者的血清可溶性CD40配体、可溶性P选择素水平显著升高（P均＜0．05），提示更高的血小板激活和动脉粥样硬化风险。OSA也可能通过推动高血压等其他危险因素发展，进一步加重脑小血管损害[6]。另一方面，也有研究者认为，OSA患者弥漫性的脑白质损伤可能破坏呼吸的调节通路，进而加重呼吸暂停的严重程度[6]。总之，OSA与CSVD之间的作用可能是相互的，然而具体的作用机制仍然不明，需要进一步研究明确。

1．4 阻塞性睡眠呼吸暂停干预试验与脑小血管病 Minoguchi等[14]在对中重度OSA患者进行经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）后，可以观察到原本较高的血清可溶性CD40配体、可溶性P选择素水平的显著降低（均P＜0．03）。Castronovo等[15]在小样本研究（n=32）中对OSA患者进行12个月的CPAP后，发现原来受损的脑白质微结构完整性（基于DTI标志物）得到显著改善，与之相应的还有认知损害的改善。然而，以OSA为靶点的干预试验对CSVD的影响未来仍需更多的研究关注。

目前已有较多研究提示OSA与CSVD之间存在着相互关联，这种联系可能是双向的，然而各研究结果之间仍存在不一致性。有横断面研究（n=183）就OSA与脑白质病变之间的关系得出了阴性结论[16]。未来，关于OSA与CSVD之间的关系仍需更多大样本的多中心研究，并基于CSVD标志物和PSG等检测在方法学上进行标准化。而针对OSA靶点的干预试验，可能更有助于明确OSA在CSVD发病机制中的潜在作用。

2 中枢性睡眠呼吸暂停与脑小血管病

中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）为呼吸驱动缺乏或异常所致的SDB，表现为夜间反复出现的呼吸减弱或停止，同时伴随口鼻气流和呼吸运动的消失。已有研究发现CSA常可伴发于卒中、心力衰竭、肾功能衰竭等其他系统疾病。部分患者在睡眠期间除呼吸暂停、低通气现象外，可出现陈-施呼吸（cheyne-stokes respirtion，CSR）。

已有研究指出卒中急性期患者的SDB与脑小血管病变之间的关系。Kepplinger等[9]发现56例急性卒中患者中有51例存在睡眠呼吸暂停，MRI提示中重度脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）者AHI要比无或轻微WMH者更高（34．4vs12．8，P＜0．001），中重度睡眠呼吸暂停则是中重度WMH的独立预测因子（OR6．03，P=0．0042），也是中重度WMH合并既往静息性腔隙性脑梗死的独立预测因子（OR10．5，P=0．003）。Brown等[17]基于381例急性卒中患者的研究发现脑干梗死患者较其他部位梗死患者更易出现SDB，在校正人口学和血管危险因素后该结论仍不变（OR3．71，95%CI1．52～9．13）。然而，Fisse等[18]的研究却提示SDB与梗死灶的脑干定位之间并无相关性（P=0．09）。

需要指出的是，Brown等也注意到了脑干梗死急性期的中枢性AHI存在显著升高，阻塞性AHI则没有明显变化，分析可能与脑干存在呼吸中枢有关。Duning等[19]在对Fabry病患者的研究中发现合并CSA伴CSR者存在脑干处白质微结构的改变（基于DTI影像分析），且CSR严重程度与脑干白质微结构改变之间具有相关性。另一方面，Robbins等[20]基于睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study，SHHS）/心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）人群的横断面和纵向分析发现，WMH随时间的变化与CSA相关，而与OSA并无相关性。

以上研究提示了包括脑白质病变或脑干受损在内的CSVD与CSA或CSR之间的潜在关联，这种关联类似CSVD与OSA的关系，有学者认为这种关系可能是双向的：CSA可能通过损伤脑血流调节、过度激活肾上腺素能神经、诱发氧化应激、损伤血脑屏障、激活炎症反应通路等造成神经血管单元的弥漫性损伤，增加急性皮质下卒中风险；而脑白质改变和脑干的微结构损伤则可能破坏呼吸调节相关的中枢或脑网络，造成中枢性呼吸障碍[20]。然而CSVD与CSA之间关联的研究目前仍很缺乏，且各研究结果之间有较多不一致性，需要更多大样本或前瞻性研究以求深入了解。

3 不宁腿综合征/周期性腿动与脑小血管病

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种睡眠相关运动障碍，表现为睡眠或静息状态下的极度不适感和活动双腿（或上肢）的冲动，可导致失眠或慢性睡眠剥夺。超过80%的RLS患者在睡眠期间合并存在周期性腿动（periodic leg movement in sleep，PLMS）。RLS在儿童和成人均可发病，发病年龄＜45岁者多表现出常染色体显性遗传特征，其余患者多合并铁缺乏、尿毒症、神经系统疾病或妊娠等情况。

已有研究团队注意到RLS、PLMS与CSVD之间的可能联系。Cho等[21]在一项小样本研究（n=78）中发现晚发型RLS（发病年龄≥45岁）的脑深部WMH严重度较早发型RLS（P=0．043）和对照组（P=0．015）更高，但三组人群的脑室旁WMH严重度之间无显著差别。Boulos等[22]基于TIA和小卒中急性期患者的研究（n=33）发现，即使在校正多种危险因素和卒中严重度后，PLM指数可作为WMH负荷的独立预测因子；而Ferri等[23]则发现病程达10年以上的RLS患者（n=44）其CSVD负荷要比病程在10年以内的RLS人群（n=53）和对照组（n=74）更高；鉴于两组RLS人群之间的RLS严重程度和PLM指数无显著差别，上述结果高度提示了RLS的病程累积效应对CSVD发展造成的影响。

部分学者认为RLS、PLMS与CSVD之间可能存在交互影响：RLS、PLMS可能通过夜间血压波动、组织缺氧、氧化应激等机制促进CSVD的发生发展；而CSVD所致相关脑网络损害也可能反过来增加RLS风险[22-23]。然而相关机制假说目前仍有待进一步研究证实。此外，关于RLS与CSVD之关联也存在不一样的研究结果：Rist等[24]基于1035例老年人的10年随访发现，基线WMH严重程度增加（包括侧脑室旁或深部白质变性）或静息性脑梗死的存在并不会增加此后RLS的发病率；然而该研究并未通过PSG来评估患者PLMS的严重度。总之，目前对RLS、PLMS与CSVD之间关系的研究仍然缺乏，有待更多关注。

4 其他睡眠障碍与脑小血管病

相比于睡眠呼吸障碍，失眠等其他非呼吸性睡眠障碍与CSVD之间关系的研究并不多。

部分研究者注意到了总体睡眠质量与CSVD之间的关联。Del Brutto等[25]发现老年人群（n=237）的睡眠质量[基于匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）]与WMH的存在及其严重度之间有相关性（P=0．037），且校正了其他心血管危险因素后仍然存在。Cheng等[26]和Alosco等[27]的更小样本研究也得出了类似结论。而以上研究均未发现睡眠质量与静息性脑梗死之间有相关性。需要指出，PSQI等睡眠质量指数同时也反映了SDB、睡眠时长的情况，并非对失眠的单纯评估。

目前已有较多研究提示了失眠与心脑血管事件之间的关系[28]，但失眠与CSVD相关性的研究目前仍很缺乏。Tikhomirova等[29]发现多发静息性脑梗死的中老年男性患者有更高的慢性失眠比例，且在血栓动力学检测中血栓形成速度更快。项玉涛等[30]则注意到了失眠综合征患者存在白质结构连接网络的拓扑结构破坏，提示其可能为失眠与CSVD病变的中间机制。

睡眠时间过短与CSVD的关系也得到了研究者注意。Eguchi等[31]发现高血压人群（n=932）如果合并静息性脑梗死，则睡眠时间＜7．5 h与卒中风险增高相关。而Yaffe等[32]基于中年人群（n=613）的5年随访发现：与6 h＜睡眠时间≤8 h相比，睡眠时间≤6 h者其顶叶出现WMH的风险更高（OR2．31，95%CI1．47～3．61），且基于DTI的额叶、顶叶、颞叶白质弥散系数均显著增高，提示其脑白质微结构早期损害和更高的痴呆、卒中风险有关。短睡眠与慢性脑白质损害的相关性机制尚不明确，可能包括神经毒性代谢产物清除受阻、少突胶质细胞髓鞘化异常、胰岛素抵抗风险、脑灌注异常和炎症因子水平升高等。另一方面，Ramos等[33]则发现睡眠时间＞9 h也会与WMH体积增加相关，提示了睡眠过多与CSVD病变的潜在关联。

5 小结与展望

综上所述，已有众多研究揭示出多种睡眠障碍和CSVD之间的相互关联，这种关联可能是双向作用的。睡眠障碍已被发现会增加卒中、痴呆和致残风险，而CSVD可能是重要的中间机制之一；反过来睡眠障碍也可能作为CSVD的潜在标志物。然而目前该领域多以横断面研究为主，样本量多有限制，且研究结果之间存在显著异质性，故未来仍需更多大样本、前瞻性、多中心或跨种族的高质量临床研究。同时，国际上应尽早建立相关研究的方法学共识，推广基于临床问卷评估、PSG、多模式MRI技术等为基础的诊断技术规范，以降低研究间异质性。对于SDB，早期进行干预试验有助于更深入地理解SDB与CSVD之间的关系，并为CSVD的一、二级预防提供新的干预靶点。而对于失眠、RLS等常见非呼吸性睡眠障碍，其与CSVD之间的潜在联系值得学者们投入更多研究，以助于睡眠障碍和CSVD患者更广泛的获益。

【点睛】目前研究认为多种睡眠障碍与脑小血管病之间存在相互关联，睡眠障碍具有作为脑小血管病新标志物的潜在价值。