吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌患者的效果观察

孔庆彧

TNBC指的是免疫组化检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER-2)均为阴性的一种乳腺癌亚型。据流行病学统计数据显示,在全部乳腺癌中约有10.0%～20.8%的患者属于TNBC,且更多见于年轻女性［1］。TNBC的侵袭性强,无病生存期与总生存期明显比其他类型乳腺癌差。目前临床上尚缺乏TNBC的治疗指南,并且其对内分泌治疗与靶向治疗的敏感度欠佳,主要依靠全身化疗,整体疗效差。铂类联合吉西他滨是晚期乳腺癌的二线治疗,本研究以nTNBC为对照,探讨了吉西他滨联合顺铂治疗晚期TNBC的效果,报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年4月～2017年5月本院收治的64例晚期乳腺癌患者,根据病情分为TNBC组(TNBC患者)与nTNBC组(非TNBC患者),各32例。所有患者均经病理学证实为乳腺癌,且经一线化疗方案后出现进展,至少有1个病灶可测量。排除标准：①炎性乳腺癌；②伴有明显的血常规、肝肾功能异常；③有化疗禁忌证；④近3周内接受过相关抗肿瘤治疗；⑤失访患者。TNBC组中年龄35～65岁,平均年龄(50.39±6.19)岁；月经状态：绝经前19例,绝经后13例。nTNBC组中年龄37～67岁,平均年龄(50.14±9.82)岁；月经状态：绝经前18例,绝经后14例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2方法 两组患者均采用吉西他滨联合顺铂治疗,第1、8天静脉滴注吉西他滨1000 mg/m2,30 min滴完；第1～5天静脉滴注顺铂20 mg/m2,以21 d为1个周期,2个周期后首次评价疗效。定期复查血常规及生化检查,对症处理不良反应。

1.3观察指标及判定标准 ①评价两组患者的临床近期疗效,按1997年世界卫生组织(WHO)提出的实体瘤疗效评价标准评定［2］：完全缓解：病灶完全消失,且能维持1个月以上；部分缓解：病灶最大径总和缩小≥30%,且能维持1个月以上；稳定：未达到部分缓解标准；进展：病灶最大径之和增加＞20%或发生新的病灶。总有效率=完全缓解率+部分缓解率；临床获益率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。②治疗前后采用酶联免疫法定量检测血清VEGF、VEGFR1、MMP-9、TIMP-1水平,以反映肿瘤转移浸润情况。③比较两组不良反应发生情况,按照WHO标准分为1～4级。④随访观察患者的结局,以从化疗开始至疾病进展或死亡的时间为PFS。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者近期临床疗效比较 TNBC组完全缓解4例(6.25%),部分缓解13例(40.63%),稳定11例(34.38%),进展4例(12.50%),总有效率为53.13%,临床获益率为87.50%；nTNBC组完全缓解0例,部分缓解9例(28.13%),稳定14例(43.75%),进展9例(28.13%),总有效率为28.13%,临床获益率为71.88%。TNBC组的总有效率明显高于nTNBC组,差异具有统计学意义(χ2=4.176,P＜0.05)。两组临床获益率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2两组患者治疗前后血清转移浸润相关指标比较治疗前,两组血清VEGF、VEGFR1、MMP-9、TIMP-1水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组血清VEGF、VEGFR1、MMP-9、TIMP-1水平均较治疗前下降,但TNBC组TIMP-1高于nTNBC组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组VEGF、VEGFR1、MMP-9水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清转移浸润相关指标比较(±s)

表1 两组患者治疗前后血清转移浸润相关指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与nTNBC组治疗后比较,bP＜0.05

2.3两组患者不良反应发生情况比较 TNBC组胃肠道反应1～2级21例(65.63%),3～4级2例(6.25%)；血常规异常1～2级17例(53.13%),3～4级1例(3.13%)；肝功能损害1～2级8例(25.00%)；神经毒性1～2级4例(12.50%)。nTNBC组 胃 肠 道 反 应1～2级20例(62.50%)；血常规异常1～2级15例(46.88%),3～4级3例(9.38%)；肝功能损害1～2级10例(31.25%)；神经毒性1～2级4例(12.50%)。两组胃肠道反应、血常规异常、肝功能损害、神经毒性的发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4两组患者随访结局比较 TNBC组随访2～23个月,中位随访时间为11.40个月,4例(12.50%)死亡,中位PFS为5.49个月。nTNBC组随访3～25个月,中位随访时间为12.19个月,3例(9.38%)死亡,中位PFS为6.03个月。

3 讨论

TNBC发生远处转移的时间早,复发率高,生存结局较其他类型乳腺癌更为恶性,而且部分患者缺少典型的恶性肿块特征,一直以来都是人们研究的热点。含紫杉类和蒽环类的化疗方案是TNBC的一线方案,但有些患者会出现耐药,而目前尚无明确的二线方案。研究表明,TNBC以基底细胞样型为主,基底细胞样型TNBC可出现BRCA1基因缺失或变异,此时肿瘤对紫杉醇、长春碱类等作用于微管合成的药物反应差,而对铂类、烷化剂等破坏DNA化学结构的药物的反应更好［2］。因此,铂类作为TNBC的二线治疗可能会获益。吉西他滨是一种嘧啶类抗代谢药,亦是细胞周期性药物。近年研究表明,二药联合的抗肿瘤活性具有协同作用［3］,在晚期肺癌、膀胱癌等肿瘤中已得到较多应用。有研究采用顺铂联合吉西他滨二线治疗TNBC,有效率达27.3%,临床获益率达48.4%［4］。另有研究表明,二药治疗nTNBC的中位PFS为1.7个月,而治疗TNBC的中位PFS则延长至5.3个月,并可将TNBC进展的风险降低47%［5］。本研究结果显示,TNBC组总有效率为53.13%,临床获益率为81.25%,nTNBC组总有效率为28.13%,临床获益率为71.87%,TNBC组的总有效率明显高于nTNBC组,差异有统计学意义(P＜0.05)。从微观上,顺铂与吉西他滨联合治疗可明显降低乳腺癌患者血清VEGF、VEGFR1、MMP-9、TIMP-1等侵袭转移相关指标水平。TNBC组的中位PFS为5.49个月,短于nTNBC组的6.03个月。不良反应以胃肠道反应和血常规异常为主,多轻微,患者的耐受性较好。

总之,吉西他滨联合顺铂治疗晚期TNBC具有较好效果,有效率甚至可高于nTNBC,有望成为TNBC的二线治疗方案。