聚醚醚酮改性及在口腔种植领域的应用研究

鲁晨 陶璐 项闫颜 综述 周延民 赵静辉 审校

目前临床常用的钛和钛合金等金属种植体，在应用中显示出了一些问题：由于钛合金牙种植体的弹性模量很高，会引起应力遮挡，从而导致牙周骨丢失[1]。另外，极少数患者对钛牙种植体产生了过敏反应[2]。钛及钛合金种植体磨损产生的碎屑及离子泄露问题有一定的安全隐患，由于钛种植体颜色较暗，其美观性也有待提高[3]，这些问题给口腔种植医生和牙齿缺失患者造成了一定困扰。聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)是一种半晶型芳香族热塑性特种工程塑料，具有耐疲劳、耐酸、耐碱、耐伽玛射线消毒等良好的机械性能和生物力学特性，相比于钛及钛合金，PEEK与骨组织的弹性模量更加接近(表 1)。此外，PEEK经磨损不易引起炎症反应，核磁共振不产生伪影，因而在临床检测(X射线、CT、MRI)和诊断时不需拆除[4-5]。同时，聚醚醚酮的耐高温性、耐磨性、无毒性让它在医疗植入领域应用前景巨大，有望成为一种新兴医用3D打印材料[6]，还可以制作各类个性化、精确的PEEK修复体，如嵌体、贴面、全冠、固定桥、全口义齿等[7]。在口腔种植领域，PEEK作为一种生物惰性材料，其表面疏水，成骨效能较低，由于纯PEEK为一种易修饰和加工改性的高分子材料，PEEK的改性已经引起越来越多的学者关注，成为近年研究的热点之一，本文就聚醚醚酮改性及其在口腔种植领域的应用研究作一综述。

1 聚醚醚酮改性

1.1 聚醚醚酮中复合其他材料

理想的种植体材料需要具备良好的亲水性，有利于细胞粘附，促进种植体周围骨结合(osseointegration)。通过生物活性材料与PEEK形成复合材料，可以增加种植体的亲水性，促进表面成骨细胞增殖分化，提高种植体的体内稳定性，成为PEEK生物学性能改性研究的热点[5]。早期研究中，学者们利用熔融共混(melt-blending)和压模注塑(compressionmolding)等技术将具有生物活性的无机填料加入聚醚醚酮以形成复合材料[8]。

表 1 不同材料的弹性模量

1.1.1 羟基磷灰石-聚醚醚酮复合材料 羟基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机组成成分, 具有优良的生物活性和生物相容性，可以诱导成骨细胞的聚集生长，进而促进成骨[9]。在口腔保健领域，HAP对牙齿具有优异的再矿化、脱敏以及美白作用。早期研究显示，羟基磷灰石-聚醚醚酮复合材料与纯聚醚醚酮相比，具有更强的生物活性[10]。Yu等[11]对不同HAP含量的羟基磷灰石-聚醚醚酮样品进行拉伸疲劳测试，通过SEM观察成骨细胞在种植体表面的附着情况，并进行动物实验观察植入早期生物学反应及组织生长情况，发现复合材料表面成骨细胞的附着和组织生长情况都有所提高，但随着复合材料生物活性的提高，其力学性能却有所下降。近年研究发现，加入纳米级的补强填料，不仅可以改善种植体的生物活性，还能获得更好的力学性能。Ma等[12]制备了纳米羟基磷灰石/聚醚醚酮(nHA/PEEK)复合材料，并检测了材料的力学性能和生物学活性，发现尽管拉伸强度略有下降，但复合材料的弹性模量和抗压强度显著增强，材料表面细胞的附着、增殖与成骨向分化均得到改善。

1.1.2 氟磷灰石-聚醚醚酮复合材料 氟化羟基磷灰石(FHA)是一种有生物活性的钙磷酸盐，具有与天然磷灰石相似的晶体结构和化学性质。相比纯羟基磷灰石，FHA有较高的稳定性和成骨活性。此外，由于氟离子的释放能够抑制口腔细菌和斑块形成，FHA可作为抑菌剂使用[13]。Wang等[14]将PEEK与纳米氟化羟基磷灰石(nano-FHA)混合，制成不同表面粗糙度的PEEK/nano-FHA生物复合材料，研究结果表明，PEEK/nano-FHA复合材料对细胞黏附、增殖有明显的促进作用，且表面粗糙的PEEK/nano-FHA组碱性磷酸酶(ALP)的活性更高。并且，PEEK/nano-FHA生物复合材料还可以有效地抑制细菌的增殖和生物膜的形成，具有良好的生物相容性和体外抗菌性。

1.1.3 碳纤维增强聚醚醚酮复合材料 碳纤维(CF)以其廉价、无毒以及机械性能优越的特点，受到了大量航空航天、临床医学等领域学者的关注。通过熔融共混的方法将碳纤维加入聚醚醚酮中，可以制得不同强度、刚度和弹性模量的碳纤维增强聚醚醚酮(CF/PEEK)。Deng等[15]研究结果表明PEEK/n-HA/CF三元复合材料的细胞粘附、细胞增殖、成骨效能和机械性能较PEEK都有了很大提高。Schwitalla等[16]通过疲劳测试检测了不同载荷下短碳纤维增强聚醚醚酮、短玻璃纤维增强聚醚醚酮和连续碳纤维增强聚醚醚酮的弹性性能(elasticbehavior)和长期的形态稳定性(long-termformstability)，结果发现CF/PEEK具有稳定的抗疲劳性能，且连续碳纤维增强聚醚醚酮的稳定性最高。

1.2 聚醚醚酮及其复合材料的表面改性

1.2.1 表面喷砂 表面粗糙度是影响材料的生物活性的重要参数，而喷砂处理是增加材料表面粗糙度的方法之一，被广泛地应用于种植体的表面改性。Ourahmoune等[17]通过喷砂处理聚醚醚酮及其复合物(碳纤维增强聚醚醚酮和玻璃纤维增强聚醚醚酮)，得到具备不同形态的准各向同性表面(quasi-isotropicsurfaces)，发现材料表面的粗糙度因喷砂粉粒度、喷砂持续时间和喷砂角度的不同而不同；二维轮廓分析(2Dprofileanalysis)和三维形貌分析(3Dtopographyanalysis)证明，喷砂处理可以显著提高材料表面粗糙度，而且随着喷砂粒径增加，材料表面粗糙度也随之增加。吴晓绵等[18]用不同粒度范围的TiO2颗粒对聚醚醚酮进行喷砂处理，检测表面粗糙度，观察细胞黏附、增殖及形貌，并检测ALP活性。结果发现聚醚醚酮的表面粗糙度随着喷砂TiO2颗粒的粒度增大而增加，细胞黏附、ALP活性也较处理前大幅提高。

1.2.2 化学蚀刻 通过化学蚀刻，可以在种植体表面引入多孔结构。组织学和临床检测发现，三维多孔表面可以促进种植体周围软组织再生和骨结合[19]。实验证明硫酸蚀刻聚醚醚酮的骨结合率明显提升。然而，也有实验发现，硫化聚醚醚酮植入物会抑制早期骨形成，他们推测这是因为种植体表面有少量硫酸残留，而用丙酮冲洗可以将这种影响降到最低[20]。Ouyang等[21]用浓硫酸磺化聚醚醚酮，然后经过水热处理，除去材料中过量的硫，通过调节温度改变硫酸浓度，研究显示，磺化聚醚醚酮表面粗糙度提高，且低浓度硫酸处理下的样品表面大鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)的增殖和成骨向分化得到增强。抑菌实验显示，所有磺化样品都对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有很好的抑制作用。李艳华等[22]分别用浓硫酸磺化聚醚醚酮5、10min、磺化5min后与硝酸(浓度约为65%～68%)反应5min，然后进行水热处理，发现随着磺化时间的增加,PEEK材料表面的3D筛网状结构孔径也随之增大, 磺化后的PEEK与硝酸反应不会改变材料表面形貌，且磺化后与硝酸作用随后水浴处理可减少材料表面的硫含量。

1.2.3 等离子喷涂 等离子喷涂是通过高温等离子焰流将所涂层的材料加热至熔融状态，喷溅在被涂层材料的表面，得到均匀涂层的技术[22]。Devine等[23]利用真空等离子喷涂技术在CF/PEEK复合材料表面涂上钛，显微观察发现涂层具有不规则的粗糙表面，体内实验证明具有钛涂层的种植体的骨接触面积明显大于未涂层种植体。Barkarmo等[24]利用等离子喷涂技术将纳米羟基磷灰石(nHA)粒子喷涂在聚醚醚酮表面，组织学实验证明材料的成骨效能得到有效提高。然而，由于过粗过厚(Ra～ 7mm)的涂层可能从材料表面剥落，导致种植失败[25]，因此该方法不适合用于较小的种植体。此外，由于聚醚醚酮的熔点较低，喷涂过程中的高温可能会破坏种植体的结构，对于CF/PEEK复合材料，高温还可能导致材料表面碳的蒸发[22]。

1.2.4 等离子体蚀刻 将PEEK暴露在水蒸气[25]、氧气/氩气、氨气[26-27]等低功率等离子体气体下可以在PEEK上建立一个纳米级的粗糙表面。现有研究表明等离子体处理可以在PEEK表面引入多种功能基团从而增加其亲水性[28]。Xu等[29]使用喷砂和氧气等离子体共同处理PEEK/CF/n-HA三元复合材料，得到了兼具微米和纳米形态的表面。蛋白质吸附实验发现改性后的样品能够通过增强相关蛋白的吸附而促进细胞黏附和增殖。ALP活性测试发现改性后的样品对成骨向分化有促进作用。Waster-Althaus等[20]分别使用氧气和氨气等离子体处理聚醚醚酮，并将脂肪间充质干细胞(adMSC)置于样品上培养，观察细胞形态并统计细胞数量。结果显示，两种处理方法都能够在样品表面形成纳米级的均匀表面，提高样品表面粗糙度，且氧气处理的效果更好。同时，2 种处理方法都可以显著减小样品与水的接触角，增加蛋白质的黏附。此外，与聚醚醚酮相比，改性后的样品表面adMSC黏附力及数量都明显提高，当电压为10～50W时，效果尤为显著。而等离子体蚀刻的缺点在于改性产生的表面特性一段时间后可能消失[30]。然而，也有研究显示在等离子体处理前先用Nd∶YAG激光处理样品可以延长表面改性的效果[31]。

1.2.5 等离子浸没离子注入 等离子体浸没离子注入(plasma-immersionionimplantation,PIII)是通过应用高电压脉冲直流或纯直流电源，将等离子体中的加速离子作为掺杂物注入合适的基体或置有电极的半导体晶片的靶的一种表面改性技术。Lu等[32]通过PIII方法在PEEK表面引入纳米二氧化钛，体外实验发现处理后的样品对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌存在抑制作用。但对其他牙周常见菌种的作用尚不明确。在该课题组的一系列实验中，他们分别通过等离子浸没离子注入技术引入钽离子和钙离子，发现改性后材料成骨性能明显提升[33-34]，并且能促进人牙龈成纤维细胞在其表面的粘附，增强种植体与软组织之间的结合[35]。

2 聚醚醚酮在口腔种植领域的应用研究

2.1 聚醚醚酮作为种植体的研究

2.1.1 有限元研究 种植体弹性模量远大于骨组织易导致周围骨吸收而发生骨质疏松等问题，即应力遮挡效应，从而这样可能导致种植体发生机械并发症，给患者带来经济、生理、心理上的负担[36]，影响种植长期成功率[37]。应用三维有限元技术能有效模拟临床上种植体整个受力过程和周围骨应力分布，进而分析材料生物力学性能。甘露等[38]以三维有限元方法，研究了在静态载荷下纳米氟磷灰石聚醚醚酮(nFA/PEEK)牙种植体应力分布特点，并与常用的钛合金材料进行对比。研究发现，同样载荷下，nFA/PEEK种植体周围骨内应力高于对应的Ti6Al4V种植体。当荷载处于 20～60MPa之间时，nFA/PEEK种植体周围骨内应力有助于保存骨组织，一定程度上降低了由于应力遮挡引起种植体失败的发生率，利于种植体的稳定。在颊舌向 240N载荷下，nFA/PEEK种植体周围骨组织存在应力超载的可能，但不会造成骨折。而Ti6Al4V种植体骨内应力均低于或接近20MPa，这种低应力不利于骨的生长和种植体的稳定。Touran等[39]研究了纳米SiO2粒子(含量分别为1%、1.5%、2%)对短碳纤维-聚醚醚酮复合材料(PEEK/SCF)机械性能的影响，通过纳米压痕测试和拉伸测试发现加入纳米SiO2可以显著增加材料的硬度和弹性模量，改善材料的生物力学性能。

2.1.2 体外细胞实验 闫鹏涛等[40]以聚醚醚酮/钡玻璃粉(PEEK-BGF)复合材料为基体，通过硅烷偶联剂，在复合材料表面构建具有生物活性的nHA和甲基丙烯酸酯基的光固化树脂复合涂层。在体外实验中，将传代至第3代的大鼠成骨细胞接种到材料表面(接种密度1.5×104/ml)，检测细胞内总蛋白含量和ALP活性。结果显示：随着nHA填充量的提高，成骨细胞的增殖和ALP的分泌能力增强，该涂层有利于成骨细胞生长；当nHA质量分数为30%时，材料的生物活性得到显著提高。类金刚石薄膜(DLD)是一种低摩擦因数、耐磨损的材料，Wang等[41]用PIII技术在PEEK表面制备了DLD薄膜，改性后材料兼具DLD和PEEK两者的优点。通过原子力显微镜观察并测量接触角后发现，改性后材料表面粗糙度增加，具有更好的润湿性。细胞活性检测、扫描电子显微镜、实时PCR分析显示该材料能够促进细胞在其表面的黏附、增殖和分化。Tsou等[42]通过电弧离子镀技术在PEEK表面形成一层n-TiO2薄膜，利用MC3T3-E1成骨细胞检测复合材料的细胞黏附、增殖、分化和成骨性能，发现改性后的材料可以提高成骨细胞黏附性，促进成骨细胞增殖分化。为比较n-TiO2涂层PEEK和n-TiO2/PEEK复合材料的成骨性能差异，Kumar等[43]对样品进行了细胞毒性测试、ALP活性检测，并用场发射扫描电镜观察横截面及涂层断面形貌，对照组为未经处理的PEEK。结果证明n-TiO2涂层聚醚醚酮的成骨性能最好。

2.1.3 体内动物实验 周聪颖等[44]将nFA/PEEK复合材料以及纯PEEK种植体植入比格犬双侧胫骨内，分别于手术后的第8 周和12 周获取骨组织标本，检测其骨结合率。结果显示，nFA/PEEK复合材料种植体周围新骨形成量和成熟度均高于纯PEEK种植体。崔晶晶等[45]将喷砂nFA/PEEK和非喷砂nFA/PEEK种植体植入Beagle犬后肢胫骨内，8 周和12 周获取种植体-骨组织标本。结果证实表面喷砂处理的nFA/PEEK种植体周围骨组织更致密，即表面喷砂处理可增强种植体的骨结合和初期稳定性。Devine等[23]利用等离子喷涂技术在CF/PEEK复合材料表面涂上一层钛，然后将试件植入羊的胫骨内，6 个月后进行组织学检查。结果显示表面未经处理的植入体与骨组织的结合率为4.3%±7.6%，表面经等离子喷涂的植入体与骨组织的结合率为15.7%±14.8%。Barkarmo等[24]利用等离子喷涂技术将nHA粒子喷涂在PEEK表面，将试验组和对照组材料(未改性PEEK)分别植入兔的股骨内，6周后进行组织学检查。结果显示，试验组的骨结合率(16%±4.7%)明显高于对照组(13%±9.3%)。

2.2 聚醚醚酮作为种植基台的研究

由于聚醚醚酮具备良好的理化特性与生物相容性，且与金属钛和钛合金相比，在美观性方面具有明显的优势，因此，许多学者和医生尝试将聚醚醚酮作为种植基台用于临床。探究不同材料的种植临时基台在静态载荷下的力学行为，研究它们的抗断裂性及断裂类型，以其为临床应用选择材料提供依据[46]。研究表明，PEEK基台的抗压性能(95±21)N远低于Ti基台(1 009±94)N[47]。Agustín-Panadero等[48]对钛、聚醚醚酮、甲基丙烯酸酯3 种材料制成的基台施加垂直向下的静态载荷，并用显微镜分析它们的形变及断裂类型。结果显示，聚醚醚酮基台抗压性能(329.4±103.6)N显著低于钛基台(1 106.7±344.4)，N但是所有材料都能满足咀嚼单颗前牙所必须承受的载荷(150N)。尽管钛基台的抗断裂性能最优，但实验后钛基台的形态发生了较大的变化，而且基台与种植体之间的吻合度下降。相反，聚醚醚酮基台与种植体之间的吻合度在实验前后并无改变。据此认为，聚醚醚酮的力学性能能够满足寿命为1～3 个月的临时基台的应用。

2.3 聚醚醚酮在口腔种植领域的其他应用研究

除了用聚醚醚酮及其复合材料制作种植体和基台，近年，也有学者尝试将PEEK应用于基台螺丝和覆盖义齿的卡夹等方面。Neumann等[49]对由钛、PEEK、CFR-PEEK制成的基台螺丝施加200N的静态载荷，直至样品断裂。结果发现，所有螺丝的断裂都发生在颈部，其中钛螺丝的抗断裂性能最好，而PEEK和CFR-PEEK螺丝的抗断裂性没有明显区别，表明PEEK作为基台螺丝，还需经过更多的力学改性，增强其机械性能。Bayer等[50]发现将PEEK作为杆卡附着体支持的覆盖式种植义齿基托组织面的卡夹，能够使卡夹弹性和卡抱力更持久。

3 结 语

伴随着多种复合材料的制备及各种表面改性方法的运用，聚醚醚酮拥有了的力学和生物学性能得到极大改善和优化，应用范围也更加广泛，在口腔种植领域，目前已尝试将其应用于口腔种植体、基台和基台螺丝、卡夹等方面。然而，要真正实现聚醚醚酮在口腔种植领域的广泛应用，为口腔种植治疗带来新的可能，还需经过更多体内实验和临床研究的验证。