双胎妊娠早期糖尿病相关危险因素分析及预测

崔金晖，李 萍，欧阳丽萍，陈新娟，李 玲，范建辉

（中山大学附属第三医院产科，广东广州 510630）

近些年随着人们生活方式的改变、生育年龄的推后，妊娠期糖尿病（gestational diabetes melli⁃tus，GDM）的发病率也呈现升高趋势，GDM 不仅会增加母儿的围产期并发症，如羊水过多、产后出血、早产、感染、巨大儿、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿高胆红素血症等，也增加了母儿的远期并发症［1］，已有证据［2-3］表明GDM 的高发生率增加成人及后代2 型糖尿病、肥胖、心血管系统疾病的发病率。随着国家二胎政策的放开，我国高龄产妇的增多及辅助生殖技术的发展，近几年双胎妊娠的发生率逐年增高。已有研究［4-5］证明，双胎妊娠是GDM 发生的独立危险因素。但是国内外目前关于GDM 的研究多数集中在单胎妊娠，关于双胎妊娠GDM 的研究相对较少，关于双胎GDM 的早期预测国内外更是少见报道。本文的研究目的在于探讨双胎GDM 的早孕期相关危险因素，以寻找早孕期预测双胎GDM 的有效指标，以帮助临床更好的指导双胎GDM的围产期管理。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2015 年1 月至2019 年6 月在中山大学附属第三医院规律行产前检查并在本院分娩的双胎妊娠孕产妇，纳入标准：双胎妊娠；中国汉族人；无吸烟、酗酒、滥用药物等不良嗜好；妊娠28 周后分娩；早孕期在我院建立产前检查档案并根据规范的围产期管理标准在我院行规律的产前检查且在我院分娩，病历资料完整。排除标准：双胎之一胎死宫内、胎儿结构畸形；胎儿染色体或基因异常；既往Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病史、慢性高血压、慢性肾病、风湿免疫性疾病；妊娠合并先天性生殖道畸形、子宫肌瘤、卵巢囊肿等。根据纳入及排除标准，共纳入研究对象318 例，本研究已报医院伦理委员会通过免伦理审批，且经过患者知情同意。

1.2 研究方法

收集记录纳入研究对象的临床特征，包括年龄、身高、孕前体质量、孕产次、既往病史、双胎绒毛膜性质、此次受孕方式包括自然受孕、人工授精受孕、体外受精-胚胎移植（新鲜周期胚胎移植及冻融胚胎移植）；并计算孕前体质量指数（pre-pregnancy body mass index，Pre-BMI），双胎绒毛膜的性质均由我院超声科医生在早孕期超声检查确诊且在分娩后确认。所有研究对象均在11～13+6周空腹8 h 后留取血液标本通过自动生化分析仪（Hitachi 7600）检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），且同时行早孕期唐氏筛查，通过时间分辨荧光免疫分析法（广州市丰华生物工程有限公司，多功能荧光免疫分析仪）检测妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-asso⁃ciated plasma protein-A，PAPP-A）和人绒毛膜促性腺激素β亚单位（free beta subunit of human cho⁃rionic gonadotropin，Free β-HCG）。PAPP-A 和Free β-HCG 用中位数倍数值（multiple of median，MOM）表达。且所有研究对象均空腹8 h 后在24～28 周行75 g 口服葡萄糖耐量试验（oral glu⁃cose tolerance test，OGTT），GDM 的诊断标准采用国际妊娠期糖尿病协会（International Association for Diabetes in Pregnancy Society Group，IADPSG）2010 年推荐的标准［6］。根据75 g OGTT 结果将研究对象分组双胎GDM 组和正常双胎组（双胎未合并GDM 组）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，所有定量数据通过Kolmogorov-Smirnov（K-S）检验进行正态分析，符合正态分析的定量数据描述用均数±标准差（X±S），组间比较采用t检验，非正态分布的定量数据描述用中位数和四分位数 ［M（P25～P75）］，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；定性数据描述用例数（n）及百分比（%），组间比较采用卡方检验或Fisher′s 确切概率法，应用Logistic 逐步回归分析双胎GDM 的早孕期相关危险因素，采用受试者工作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲线评价早孕期空腹血糖、甘油三酯及临床特征对双胎GDM 的预测价值，以P< 0.05 为有统计学意义。

2 结果

2.1 双胎妊娠期糖尿病的发生率及两组研究对象一般临床特征对比

根据纳入及排除标准，本研究共纳入318例双胎妊娠，其中84 例诊断为GDM，发生率为26.42%（84/318）。双胎GDM 组的年龄高于正常双胎组（32.79 ± 3.73vs.30.85 ± 3.60；P< 0.001），其中高龄产妇比例也高于正常双胎组（27.38%vs.14.53%；P< 0.05）；双胎GDM 组的孕前体质量指数高于正常双胎组［21.51（20.03～24.09）vs.20.28（18.73～22.38）；P< 0.001］，其中孕前体质量指数≥24 kg/m2的孕妇比例也高于正常双胎组（25%vs.10.26%；P< 0.05）；双胎GDM 组患PCOS 的比较高于正常双胎组（16.67%vs.7.69%；P< 0.05）；两组的孕次、产次、孕前体质量指数≥28 kg/m2的比例、受孕方式、采用辅助生育技术的种类、绒毛膜的性质差异无统计学意义（P> 0.05；表1）。

2.2 两组孕妇早孕期糖脂水平及唐氏筛查生物学标记物对比

双胎GDM组早孕期FPG水平高于双胎正常组（4.63±0.51vs.4.44±0.42；P<0.05），TG水平也高于双胎正常组［1.43（1.20～1.94）vs.1.23（0.98～1.55）；P<0.001）］；双胎GDM组的TC、LDL 高于双胎正常组，HDL 低于双胎正常组，但差异无统计学意义（P> 0.05）；双胎GDM 组的PAPP-A MOM值及Free β-HCG MOM 值均低于双胎正常组，但差异无统计学意义（P>0.05；表2）。

2.3 双胎妊娠期糖尿病发生的早孕期相关危险因素分析

两组相比，年龄、Pre-BMI、PCOS 病史、早孕FPG 及TG 水平差异均有统计学意义（P< 0.05）。将年龄、Pre-BMI、PCOS 病史、早孕FPG 及TG 水平作为变量分析进行多因素的Logistic 逐步回归分析，结果显示年龄、Pre-BMI、PCOS 病史及早孕FPG 水平均为双胎GDM 发生的独立危险因素（P<0.05；表3）。

2.4 双胎妊娠期糖尿病的早期预测

利用ROC 曲线分析早孕期FPG、TG 及结合临床特征对双胎GDM 的预测价值，结果显示早孕期FPG 预测双胎GDM 的ROC 曲线下面积（AUC）为0.617（95%CI：0.547～0.688），FPG 为4.495 mmo/L时，约登指数为0.223，敏感度、特异度分别为65.5%、56.8%；早孕期TG 预测双胎GDM 的AUC为0.65（95% CI：0.584～0.716），TG 为1.195 mmo/L时，约登指数为0.24，敏感度、特异度分别为77.4%、46.6%；而早孕期FPG、TG 结合孕妇年龄、Pre-BMI、PCOS 病史预测双胎GDM 的AUC 为0.751（95% CI：0.693～0.810），敏感度、特异度分别为73.8%、70.1%（图1）。

表1 两组孕妇的临床特征对比Table 1 Clinical characteristics of the two groups ［，n/%or M（P25～P75）］

表1 两组孕妇的临床特征对比Table 1 Clinical characteristics of the two groups ［，n/%or M（P25～P75）］

Pre-BMI：Pre-pregnancy body mass index；ART：assisted reproductive technology；AI：artificial insemination；FET：frozen-thawed embryo transfer；PCOS：polycystic ovary syndrome；1）P<0.05；2）Fisher′s exact

表2 两组孕产妇早孕期糖脂水平及PAPP-A、Free β-HCG 的结果对比Table 2 Glucose and lipid levels,PAPP-A,Free β-HCG in early pregnancy of the two groups ［ or M（P25～P75）］

表2 两组孕产妇早孕期糖脂水平及PAPP-A、Free β-HCG 的结果对比Table 2 Glucose and lipid levels,PAPP-A,Free β-HCG in early pregnancy of the two groups ［ or M（P25～P75）］

FPG：fasting plasma glucose；TC：total cholesterol；HDL：high density lipoprotein；LDL：low density lipoprotein；TG：triglycerides；PAPP-A：pregnancy-associated plasma protein-A；Free β-HCG：free beta subunit of human chorionic gonadotropin；MOM：multiple of median；1）P<0.05

3 讨论

3.1 双胎妊娠期糖尿病的发生率

既往GDM 的诊断标准不一，根据国外文献［7］报道双胎妊娠GDM 的发生率3.2%～21.5%，而由于2010 年IADPSG 发布了新的GDM 诊断标准，GDM的发生率也发生了变化，Liu等［8］根据IADPSG诊断标准，统计双胎GDM发生率20.4%（131/643），而肖辉云等［9］回顾性分析广州市妇女儿童医疗中心2012-2013 年分娩的单双胎孕妇的临床资料，发现GDM 在双胎妊娠中的发生率为26.4%（52/197），2015 年我国北京地区15 家医院多中心研究［10］发现双胎妊娠孕妇GDM 的发生率为23.7%（60/253），2018 年澳大利亚［11］报道双胎妊娠GDM的发生率达24.1%（99/410），本研究共纳入双胎妊娠318 例，其中84 例诊断为妊娠期糖尿病，发生率为26.42%（84/318），与肖辉云等［9］研究结果一致。双胎妊娠GDM 发病率高于单胎的原因可能跟双胎胎盘体积质量大，具有导致糖尿病发生的胎盘激素（如人胎盘催乳素和甾体激素）水平升高，增加了双胎胰岛素抵抗程度有关，也有学者认为双胎妊娠更容易并发GDM，主要原因可能为双胎妊娠的孕妇多数为高龄，且妊娠前BMI 较高且妊娠期体质量增加较多。

表3 双胎妊娠期糖尿病的早孕期相关危险因素分析（多因素Logistic 分析）Table 3 The related risk factors of twin pregnancy GDM（multivariate Logistic analysis）

图1 早孕期FPG、TG 及结合临床特征预测双胎妊娠期糖尿病的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of FPG，TG and clinical characteristics for predicting twin pregnancy GDM in early pregnancy

3.2 双胎妊娠期糖尿病的早孕期相关危险因素分析

目前IADPSG 根据高血糖和不良妊娠结局的研究，并没有明确提出双胎GDM 的危险因素，关于GDM 发生的危险因素及早期预测，目前多是关于单胎妊娠的研究。本文就对双胎GDM 发生的早孕期相关危险因素进行了分析，结果提示双胎GDM 的年龄高于非GDM 组（P< 0.001），且双胎GDM 组年龄≥35 岁的高龄产妇比例明显增高（P< 0.01），表明高龄产妇的双胎妊娠更容易患GDM，这与Lee［12］的研究一致，另外本研究结果提示双胎GDM 组的孕前体质量指数高于正常双胎组（P<0.001），其中孕前体质量指数≥24 kg/m2的孕妇比例也高于正常双胎组（P<0.05），表明孕前体质量指数≥24 kg/m2的孕妇更加容易患者GDM，但是两组孕前体质量指数≥28 kg/m2的肥胖孕妇比较差异无统计学意义，这可能跟肥胖孕妇的例数太少有关，另外双胎GDM 组患PCOS 的比较高于正常双胎组（P< 0.05），跟PCOS 患者更容易出现高体质量指数和存在胰岛素抵抗有关。薛聪颖等［13］对比了286 例双胎GDM 与572 例单胎GDM的脂代谢情况，结果发现双胎组GDM 孕妇妊娠中期的TC、TG 和LDL 的水平均高于单胎GDM 组，而HDL 水平低于单胎组（P<0.05），但该研究未对双胎GDM 与双胎血糖正常组的脂代谢水平进行研究。关于妊娠早期双胎GDM 的脂代谢研究未见相关报道，本文研究对比了双胎GDM 与双胎血糖正常组的妊娠早期的糖脂代谢情况，结果显示双胎GDM 组早孕期FPG 水平高于双胎正常组（P<0.05），TG水平也高于双胎正常组（P<0.001）；双胎GDM 组的TC、LDL 虽高于双胎正常组，HDL 虽低于双胎正常组，但差异无统计学意义（P> 0.05）。研究证明增加的TG 水平会导致胰岛素抵抗和促进胰岛β细胞的凋亡［14］，妊娠早期FPG 即使未达到诊断糖尿病的标准，其水平升高也会增加不良妊娠的结局［15］，说明早孕期的FPG、TG 有望成为预测GDM 发生的指标。

PAPP-A 是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白，主要由胎盘合体滋养层细胞、蜕膜细胞合成并分泌进入血循环，且随着孕周增加逐渐增多。Free β-HCG 也是由胎盘的滋养细胞分泌的糖蛋白，在早孕阶段，母血中即可检测PAPP-A 和Free β-HCG。目前PAPP-A 和Free β-HCG 在临床上主要用于早期的唐氏筛查，能否尽早利用唐氏筛查标记物对GDM 进行预测，以便为临床早期干预提供依据也是近些年国内外的研究热点。目前，关于早孕期PAPPA、Free β-HCG 与GDM 的关系研究也存在争议，一项包含17 项研究报道的荟萃分析［16］结果提示孕早期低水平的PAPPA 与GDM 的发生相关，Sirikunalai［17］、Visconti［18］研究提早孕期Free β-hCG ≥2.0 MoM 可以降低GDM 的发生，但也有研究［19-20］持不同意见，认为孕早期PAPPA、Free β-HCG 水平与GDM 的发生无相关。但关于早孕期PAPPA、Free β-HCG 与GDM 的关系的研究都集中在单胎妊娠，在双胎妊娠中的研究罕见报道，本文研究结果显示双胎GDM 组的PAPP-A MOM 值及Free β-HCG MOM 值均低于双胎正常组，但差异无统计学意义（P> 0.05），由于本研究的病例数量有限，关于早孕期PAPPA、Free β-HCG 与双胎GDM 发生的相关性值得进一步研究。

本研究将两组相比差异均有统计学意义的指标包括年龄、Pre-BMI、PCOS 病史、早孕FPG 及TG水平作为变量分析进行多因素的Logistic 逐步回归分析，结果显示年龄、Pre-BMI、PCOS 病史及早孕FPG 水平均为双胎GDM 发生的独立危险因素（P<0.05）。

3.3 双胎妊娠期糖尿病的早期预测

疾病的预防大于治疗，目前GDM 的诊断多数是通过妊娠24～28 周进行75 g OGTT 进行诊断，如果能在妊娠早期对GDM 进行预测，便可以更好的指导高危孕妇早孕期进行营养运动管理以降低不良围产结局。已有研究表明［15］，早孕期FPG 可作为预测单胎妊娠GDM 发生的有效指标。但是关于双胎GDM 的早期预测少有报道，本文利用ROC 曲线分析早孕期FPG、TG 及结合临床特征对双胎GDM 的预测价值，结果显示早孕期FPG 预测双胎GDM 的ROC 曲线下面积（AUC）为0.617（95%CI：0.547-0.688），FPG 为4.495 mmo/L 时，约登指数为0.223，敏感度、特异度分别为65.5%、56.8%；早孕期TG 预测双胎GDM 的AUC 为0.65（95%CI：0.584-0.716），TG 为1.195 mmo/L 时，约登指数为0.24，敏感度、特异度分别为77.4%、46.6%；而早孕期FPG、TG 结合孕妇年龄、Pre-BMI、PCOS 病史预测双胎GDM 的AUC 为0.751（95% CI：0.693-0.810），敏感度、特异度分别为73.8%、70.1%，表明早孕期FPG、TG可作为早期预测双胎GDM 发生的指标，结合临床特征更可以增加早期预测价值。

综上可得，孕妇年龄、孕前体质量指数、PCOS病史、早孕FPG 水平均为双胎GDM 发生的独立危险因素；对于高龄、超重、既往PCOS 病史、早孕期FPG 水平偏高的双胎孕妇应在孕早期进行健康宣教、营养管理、运动指导。早孕期FPG、TG 可作为早期预测双胎GDM 发生的指标，结合临床特征可以增加早期预测价值。本研究为单中心的回顾性研究，样本量有限，对于双胎GDM 的研究尚需要进一步多中心、大样本、前瞻性的研究进行探索。