致病菌胞壁酸翻转酶功能机制获解析

中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心和生命科学学院陈宇星教授、周丛照教授和孙林峰教授课题组合作，阐明了金黄色葡萄球菌胞壁酸翻转酶转运胞壁酸的机制和翻转酶特异性抑制剂的抑制机制。该研究成果在线发表在微生物领域专业杂志《分子生物技术》上。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（M R S A）是主要的临床致病菌之一，其引发的感染难以治愈甚至可能致死。由于近年来抗生素滥用，出现了对所有的β-内酰胺类药物都具有抗性的M R S A 菌株。研究表明金黄色葡萄球菌细胞壁主要成分胞壁酸是引起耐药性的关键因素之一。在革兰氏阳性菌中，胞壁酸是一类共价连接在肽聚糖上的阴离子多聚物。胞壁酸在细菌分裂、生物膜形成、宿主定殖以及细菌感染等过程中起着重要作用。因此，胞壁酸合成路径中的关键酶是新型抗菌药物的重要靶点。作为最具潜力的抗生素靶标之一，翻转酶及其抑制剂得到广泛研究。先导化合物小分子特异性抑制剂，是近期被鉴定出来特异性抑制效率较高的抑制剂，但是其抑制的分子机制并不清楚。

科研人员用冷冻电镜方法，解析了金黄色葡萄球菌胞壁酸翻转酶的同源蛋白，基于结构，研究人员计算出了底物转运通道，通过对组成通道的氨基酸残基性质分析并结合生理实验，阐明了底物特异性识别机制。通过结构比对研究提出翻转酶及其同源蛋白利用“曲柄连杆”原理来实现底物转运的分子机制。具有类似结构特点的ABC 转运蛋白都可以利用这一机制通过相对微小的总体构象变化转运较大的底物。

该研究进一步通过生化实验和计算机模拟确定了特异性抑制剂结合翻转酶的精确位点，并阐明了其抑制翻转酶转运胞壁酸的分子机制。研究结果将为设计和优化针对M R S A 的新型抗生素提供结构基础和理论指导。