ITP发病机制研究进展

盘冬兰 陆盅伃

（广西壮族自治区妇幼保健院重症医学科 广西 南宁 530000）

特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）发病率约占临床出血性疾病的1/3，可发生于各个年龄段，儿童发病率较高。儿童多为急性型，成人多为慢性型，患者表现为血小板减少、出血时间延长、自发性出血，如，皮下出血、血肿、胃肠道出血，另有1%左右的患者早期会发生颅内出血，对患者的生命健康造成严重影响[1-3]。机体免疫功能失调是导致ITP发生的主要原因，包括，B细胞免疫失衡、T细胞免疫失衡等，另外还与患者体内DNA甲基化、微小RNA的异常等有关[4,5]。目前，急性型ITP约90%的患者可在6个月内痊愈，15% 的患者转为慢性型，而慢性型患者4年内全愈率只有50%，可反复发作，在急性发作期死亡[6,7]。ITP的发病机制尚未完全阐明，这是阻碍ITP治疗效果的一个重要原因[8,9]。因此，为了给ITP的治疗提供更可靠的基础，了解ITP的发病机制是十分必要的。对近年来关于ITP发病机制的研究进行综述如下。

1.B细胞介导的免疫失调

B细胞自身产生的抗体能够加速血小板的破坏，并可以黏附在巨核细胞的表面，进而影响巨细胞的成熟，对ITP的发生起重要作用[1,4]。在ITP发病过程中，B细胞不仅可以通过抗原提呈作用、T细胞活化作用及抗体分泌作用等方式参与ITP的发生，而且不同类型的B细胞，如CD38、CD24及FOXP3等调节性B细胞(regulatory B cell，Breg)，还可以通过分泌白细胞介素(interleukin，IL)-10对ITP发挥免疫调节作用。没有经过治疗的ITP患者体内CD24、CD19及CD38类Breg含量显著低于正常健康人群，CD19类Breg分泌的IL-10明显减少，从而引起B细胞对单核细胞所分泌的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-a产生的抑制降低[5,9,10]。B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)又成为B淋巴细胞刺激因子，可由体内的多种免疫细胞分泌，属于TNF超家族中的同源三聚体。BAFF可与其相应的受体、B细胞成熟抗原等结合，进而使患者体内BAFF等因子的表达升高，减少B细胞等的凋亡，并促进B细胞的增殖，ITP的发病中发挥重要作用[11,12]。

2.T细胞介导的免疫失调

2.1 CD4+调解性T细胞失调

CD4+调解性T细胞(regulatory Tcell，Treg)来源于胸腺部位的免疫抑制T细胞，其标志物有CD4+、Foxp3等，占外周CD4+T细胞的5%～10%左右，可对外周免疫T细胞的功能起抑制作用，参与自身免疫T细胞免疫耐受，进而阻止体内抗体介导的血小板减少[3,5]。正在ITP患者体内，Treg的表达水平明显降低，特别是急性期或血小板水平低的ITP患者体内，Treg的表达水平更低，原因可能是由于Treg由于患者胸腺结构发生变化致使Treg的黏附及选择性也出现一定的变化，引起Treg过多的滞留在胸腺内造成的[11,12]。

2.2 CD8+T细胞异常

CD8+T细胞属于T细胞亚群的一类细胞，其可以对巨核细胞造成损伤，好可以抑制巨核细胞释放血小板，从而减少血小板的含量，在ITP发生中起促进作用，另外，CD8+T细胞还可以直接将血小板溶解。有研究显示CD8+T细胞亚群中，还存在一类CD8+Treg，能够直接抑制细胞浆血小板吞噬，对反应性T细胞及B细胞的增殖其调节作用[13,15]。在ITP患者中，CD8+T细胞表达异常，还可以诱导新生血小板表面产生唾液酸酐酶，使唾液的酸化程度降低，患者肝脏内血小板被大量吞噬[4,8]。

2.3 T细胞比例及分泌因子异常

I型与Ⅱ型T细胞免疫应答失衡是ITP患者常发生的现象，主要表现为Th细胞比例发生变化，其中，Th细胞发生极化可在Th17与Th22细胞中发生[3,6]。Th17细胞具有分泌IL-17的功能，反之IL-17可通过正负反馈的调节促进T细胞分化为Th17细胞。由CD4+T细胞分泌的IL-21能够上调Th17的免疫应答水平，而IL-2可以诱导CD4+T细胞分化为Treg。因此，IL-17、IL-21与IL-2的失衡会引起Th17与Treg的失衡，进而导致ITP的发生[11-13]。

3.DNA甲基化异常

DNA甲基化是表观遗传学中的一种重要修饰方式，是指在核苷酸序列不发生变化的同时，通过DNA甲基转移酶的作用，基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位与1个甲基基团共价键结合对序列进行修饰，进而使基因的表达发生变化，其多通过基因沉默或过度表达方式，在多种疾病中发挥作用[16,17]。研究显示，DNA甲基化与多种免疫疾病恶发生具有密切关系，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。ITP属于免疫类疾病，其CD4+T细胞的甲基化水平显著低于正常健康人群，对体内的甲基化敏感基因，如IL-4、CD70等进行调节，在ITP发生的过程中发挥了一定的作用，但具体机制尚需要进一步深入探讨[9,12]。

4.微小RNA异常

微小RNA（microRNA,miRNA）是一种短链的非编码RNA，序列长度在19～22个核苷酸左右，其主要通过碱基互补配对的方式靶向结合到序列基因上，引起基因的降解或降低蛋白的翻译水平，在物质代谢、细胞分化成熟等生理过程及免疫类疾病、肿瘤等的发生中发挥重要作用[2,5,13]。ITP患者体内miRNA表达水平与正常健康人群体内具有显著差异，如，miRNA-21对ITP患者B细胞IL-10的表达具有调节作用[17,18]。MiRNA-326广泛存在于多种动植物细胞中，在自身免疫疾病的发生中具有重要作用[19]。

5.其它

机体在受到放射性物质的照射、炎性因子刺激等的作用下，正常细胞的氧化代谢可发生变化，产生过量的活性氧，作用于体内的蛋白质、糖类、脂类及DNA等，可对机体造成损伤，使造成机体的炎性靶蛋白经过修饰后表现出抗原性，在体内产生抗体，引起ITP等免疫性疾病[20,21]。机体内树突状细胞胞（dendritic cells,DC）的异常及巨噬细胞的异常都有会对ITP的发生造成影响[4,22]。1,25-(OH)2D3是维生素D3的活性代谢产物，具有调控机体免疫功能的作用。1,25-(OH)2D3介导的免疫调节与多种免疫性疾病密切相关。研究证实，1,25-(OH)2D3水平变化可直接影响ITP患者机体免疫平衡状态[23,24]。

6.展望

ITP是临床常见的出血性疾病，其发病原因复杂，不仅是血小板受到破坏和血小板的生成受到阻碍，还与机体内体液免疫、细胞免疫、DNA甲基化、miRNA表达水平等具有密切关系[4,6,25]。不同ITP患者的发病原因具有差异性，这是临床治疗的一个难点，深入了解ITP患者的发病机制，可为临床治疗带来新的思路,提高ITP治疗效果[12,13]。