糖尿病肾病早期诊断及病情评估的前沿检验指标

姜菲菲

（滨州医学院 山东 烟台 264000）

随着经济持续发展，生活水平不断提高，糖尿病已不仅是中老年专属疾病，它已广泛见于各个年龄段，成为影响生活质量的一大元凶。糖尿病可怕原因并不在于高血糖本身，而是在于血糖长期控制欠佳所引起的诸多后果，如感染迁延不愈、肢体感觉障碍、视物模糊等，给糖尿病患者的工作、生活带来极大困扰。糖尿病肾病作为糖尿病常见的并发症，严重影响中晚期糖尿病患者生活质量。

目前临床常用尿糖、尿蛋白、血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率等指标判断糖尿病肾损害程度，但仍有很多化验指标在临床上尚未推广应用，例如：

IGF-1、TGF-β和VEGF：IGF-1（类胰岛素1号增长因子）、TGF-β（转化生长因子β）和VEGF（血管内皮生长因子）能够制约细胞凋亡，三者数值与2型糖尿病肾病病情成正相关，通过监测IGF-1、TGF-β和VEGF的含量，能对2型糖尿病肾病患者肾损害程度做出正确评估[1]，为尽早发现和正确评估疗效提供了便利。

CysC、β2-MG、Hcy、IL-18：血清胱抑素 C(CysC)、β2-微球蛋白(β2-MG)、同型半胱氨酸（Hcy）、IL-18对肾功能变化反应灵敏。能及早提示糖尿病患者肾损害程度，CysC、β2-MG、Hcy、IL-18变化可发生于血肌酐、尿素氮等指标升高之前[2]，对糖尿病肾损害反应迅速

凝血四项、血脂、CD69：当糖尿病患者发生肾损害时，血糖、血脂代谢异常，引发血小板聚集、凝血功能异常，尤其是FIB、TT，因此，凝血功能、血脂异常可提示糖尿病肾损害倾向。高糖高脂环境可促进免疫细胞活化和促炎细胞介质表达增强，T淋巴细胞异常活化，使CD69表达增多，血清 CD69 水平与FPG、TC水平呈正相关。

miR-21：糖尿病肾病患者尿沉渣miR-21量与小球滤过率正相关，且尿沉渣miR-21含量高者，血透生存时间更长，提示miR-21可能起保护作用。miR-21诊断糖尿病肾病的敏感性、特异性均较高。

Toll样受体4（TLR4)：TLR4在高糖环境下可通过激活NF-κB并调节MCP-1等炎性因子的转录表达[3]来调节免疫反应，其数值和患者的尿蛋白量、血肌酐呈正相关。糖尿病肾病患者TLR4数量多，检测TLR4水平可提示糖尿病肾病发展倾向。

巨噬细胞移动抑制因子（MIF）：Szeto 等人的研究发现，糖尿病肾病患者尿沉渣中 miR-21量与肾小球滤过率呈正相关，并且尿沉渣miR-21含量高的患者，血透生存时间较含量低者长，提示miR-21可能起保护作用，且miR-21诊断糖尿病肾病的敏感性、特异性均较高，在不久的将来可能成为糖尿病肾病的又一诊断指标。

肿瘤坏死因子（TNF）：TNF不仅在肿瘤患者体内高，在糖尿病肾病血清中也不同程度高于正常人，原因在于它能产生和释放炎性因子、血小板活化因子、前列腺素E等，黏附、聚集炎细胞，致使血管通透性增加、管腔扩张，损伤肾小球组织。表明TNF-α的变化可提示肾损害的严重程度。

基因甲基化检测：多数学者曾怀疑过糖尿病是否如肿瘤一样，是基因突变造成的，可以通过基因检测来发现，用靶向药攻击基因位点来治疗。试验证明：对比1型糖尿病无肾损害患者与1型糖尿病肾病患者血糖尿病肾病A甲基化水平，发现UCN13B基因转录起始区上游第18个碱基位置的CpG岛甲基化异常，考虑与糖尿病肾病有关。该位点基因的异常，为糖尿病肾病靶向治疗提供了可能性。

促红细胞生成素（EPO）：糖尿病肾病患者血清EPO浓度随UACR升高而降低，能显示肾损害程度，同时对肾脏有保护作用，能明显延缓慢性肾病的进展，EPO可通过降低组织活性氧水平减轻肾脏缺血-再灌注损伤，并一定程度抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞转分化、氧化应激、细胞凋亡。EPO也可通过激活外周组织受体来激活PI3K /AKT通路或通过促进红细胞生成间接发挥作用，增加胰岛素敏感性。Spaia 等人试验性给予糖尿病肾替代治疗患者 EPO短期治疗10天，此时患者的红细胞压积还未上升，但胰岛素敏感性显著升高，EPO改善胰岛素抵抗与贫血关系不大。EPO可以成为糖尿病肾病评估指标，同时作为胰岛素增敏剂，为糖尿病治疗提供了新的方法。

人基质金属蛋白酶抑制因子3(TIMP-3)：TIMP-3能影响肾小球细胞外基质及其组织微环境，保护肾脏。动物实验表明，剔除TIMP-3基因的糖尿病肾病小鼠出现肾体积增大、肾小球系膜基质及尿蛋白排泄增多等表现。

视黄醇结合蛋白（RBP）：RBP是血浆中产自肝脏的一种蛋白质，半衰期较短，正常时血液中含量少，肾小球滤过率降低时，血液RBP含量明显升高，早期检出率较CysC、β2-微球蛋白、肌酐、尿素氮等常规指标更优，且糖尿病肾病患者RBP显著超过正常人，因此可成为糖尿病肾病早期诊断指标。

约有2～4成糖尿病患者最终将发展为糖尿病肾病，早期尚有一定的可逆性，及早诊治能明显延缓甚至逆转病情，一旦出现蛋白尿，现阶段治疗手段已无力回天。未雨绸缪已成为防治糖尿病肾病的要点。上述指标可用于早期评价肾损害程度或为糖尿病肾病提供新的治疗方向。目前临床诊断糖尿病肾病以肾功、尿蛋白等指标作为诊断及评估肾损害标准，未能发挥MIF、EPO等指标在糖尿病肾病诊治中的作用，未来可通过试验，用数据建立糖尿病肾病诊断及评估系统，为临床治疗提供可靠依据。