血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 对化疗后卵巢癌患者预后预测价值研究

王 娜，王改梅

（郑州市第三人民医院妇科，河南450000）

卵巢癌为临床常见的妇科恶性肿瘤，早期症状无特异性，加上民众对卵巢癌认知度不高，导致大部分患者在就诊时已处于中晚期，失去根治性手术治疗的机会，对此类患者常采取化疗，以尽可能延长生存期[1]。虽然随着化疗技术的发展，卵巢癌缓解率明显上升，但复发或铂类药物耐药者的预后仍较差，准确预测患者预后对指导二线化疗药物的选择具有重要意义[2]。白介素2（IL-2）及肿瘤坏死因子α（TNFα）等细胞因子与恶性肿瘤的发生发展有密切关系，可溶性白细胞介素-2 受体（SIL-2R）特异性与IL-2结合而降低机体免疫力，使机体对肿瘤细胞的清除能力下降[3]。糖类抗原125（CA125）为临床常用的恶性肿瘤早期诊断指标，与多种恶性肿瘤的发生密切相关[4]。本研究选择2016年2月—2018年1月在我院接受辅助化疗的卵巢癌患者48例，分析血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平对化疗后卵巢癌患者预后的预测价值，以期为临床预后判断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 接受辅助化疗的卵巢癌患者48例为观察组，年龄35～64岁，平均52.18±7.02岁；体质量指数（BMI）18.82～26.19 kg/m2，平均21.27±5.13 kg/m2。以同期健康体检正常妇女41例为对照组，年龄31～62岁，平均51.49±8.19岁；BMI 18.19～27.03 kg/m2，平均20.84±5.37 kg/m2。两组年龄、BMI 指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组纳入标准：（1）符合《2015NCCN 卵巢癌临床实践指南》[5]中相关诊断标准，经病理学确诊，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；（2）肝肾功能正常；（3）神志清醒，智力正常，可配合相关治疗。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者；（2）对治疗药物过敏者；（3）合并其他可引起CA125、TNF-α 及SIL-2R 表达水平改变的疾病者；（4）治疗后半年内复发者。

1.2 化疗方法 观察组参照《2015NCCN 卵巢癌临床实践指南》行常规辅助化疗，紫杉醇（百时美施贵宝公司）175 mg/m2，以生理盐水稀释，静脉滴注3 h，第1天；顺铂注射液（Hospira Australia Pty Ltd）70 mg/m2，或卡铂注射液（Bristol-Myers Squibb S.p.A）350 mg/m2，以生理盐水稀释，静脉滴注，第1天。21天为1个疗程，共6个疗程。

1.3 检测方法 对照组入组后，观察组化疗前、化疗2个疗程后抽取空腹外周静脉血5 mL，3000 r/min 离心15 min 后取血清。采用7600-120 型全自动生化分析仪（日本日立公司）和试剂盒（Sigma 公司），以放射免疫法检测血清TNF-α 及CA125 水平，采用酶联免疫吸附法检测血清SIL-2R 水平，试剂盒（美国赛默飞世尔公司）。

1.4 随访 随访截止日期为2019年11月23 日。采取电话及定期门诊复诊方式进行随访，以患者死亡或出现复发、转移为随访终结。主要通过CT、MRI、腹部B 超、胸部X 线检查等影像学方法对患者复发、转移情况进行评估。根据随访结局将48例患者进行分组，29例死亡、复发或转移为预后不良组，无瘤生存的19例为预后良好组。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以±s表示，多组间比较采用F检验，两两比较采用LSD-t 检验，两独立样本比较采用独立样本t 检验；采用受试者工作特征曲线（ROC）分析判断各因素对预后的预测价值。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组 血 清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水 平 比较 观察组治疗前血清CA125、TNF-α 及SIL-2R水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗2个疗程后观察组血清CA125、TNF-α 及SIL-2R水平较治疗前显著下降，但仍高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平比较

2.2 不同预后组治疗前后血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平比较 治疗前预后不良组血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平高于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗2个疗程后两组血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平均低于治疗前，但预后良好组低于预后不良组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同预后组治疗前后血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平比较

2.3 血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平预测预后的灵敏度和特异度 ROC 曲线分析显示，CA125 预测化疗后卵巢癌患者预后不良的cut-off 值为263.19 U/mL，TNF-α cut-off 值为1.95 U/mL，SIL-2R cut-off 值为431.06 ng/mL。将CA125、TNF-α 及SIL-2R 联合检测，若其中一项或一项以上阳性则为诊断阳性，联合检测预测预后的灵敏度为93.10%，特异度为89.47%，高于各指标单独检测。见图1、表3。

图1 ROC 曲线分析

3 讨 论

卵巢癌早期缺乏典型症状，且容易出现扩散及转移，难以早期发现，患者在就诊时多已处于中晚期，卵巢癌放疗的效果有限，因此一般将全身化疗作为辅助疗法[6]。临床上迫切需要简单易行的预测卵巢癌预后的指标，以供指导预后不佳患者二线化疗药物的选择参考。

表3 CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平预测预后的灵敏度和特异度

CA125 为体腔上皮化生组织细胞表面抗原，是目前公认的卵巢癌最有意义的标志物，在卵巢癌早期诊断及病情监测中具有重要意义[7]。本研究结果显示，卵巢癌患者血清CA125 水平显著高于健康人 群，化疗后明显下降，ROC分析显示CA125 对化疗后卵巢癌预后有一定预测价值。由于盆腔炎症、子宫内膜异位症等妇科疾病患者CA125 水平也可升高，因此单独使用CA125 预测化疗后卵巢癌患者预后的价值有限[8]。TNF-α 为目前发现抗肿瘤作用最强的细胞因子，在卵巢癌发生、发展中主要起以下关键作用[9]：（1）刺激血管上皮细胞，促进肿瘤新生血管的生成。（2）TNF-α 影响旁分泌及自分泌而诱导卵巢癌细胞增殖。本研究结果显示，卵巢癌患者TNF-α水平明显高于健康人群，化疗后显著下降，ROC分析显示TNF-α 对化疗后卵巢癌预后有较高的预测价值。TNF-α 在体内外均有较显著的抗肿瘤作用，同时可与其他细胞因子共同作用而发挥协同效应，增强抗肿瘤作用，是机体重要的防御机制。正常情况下TNF-α 水平升高具有抗感染、抗肿瘤作用，可提高机体免疫功能，但若持续高水平释放可导致细胞因子调节紊乱，损伤免疫系统，因此过高水平的TNF-α 是化疗后卵巢癌患者预后不良的预测指标[10]。SIL-2R 由活化淋巴细胞合成，可特异性与IL-2 结合而延长IL-2 半衰期。IL-2 由辅助性T 细胞产生，可促进T 细胞增殖并诱导LAK 细胞，提高T 细胞杀伤作用，增强B 细胞分泌抗体。本研究结果显示，卵巢癌患者SIL-2R 水平高于健康人群，治疗后显著下降。由于卵巢癌患者免疫功能降低，T 细胞及B 细胞比例失调，导致体内异常激活后的免疫活性细胞表达，使得SIL-2R 大量释放，外周血SIL-2R 水平明显升高。SIL-2R 大量释放可封闭或抑制机体对肿瘤的免疫应答，降低机体的肿瘤消除作用，其水平高低可用于化疗后卵巢癌患者的预后预测。CA125、TNF-α及SIL-2R 与其他疾病有一定的相关性，因而单独检测对卵巢癌患者预后预测价值有限。三项指标联合检测可明显提高预测预后的效能，其灵敏度及特异度分别达到93.10%和89.47%，高于各指标单独检测，与文献报道的结果相同[11]。

综上所述，卵巢癌患者血清CA125、TNF-α 及SIL-2R 水平高于健康人群，在化疗后上述指标明显下降，联合检测CA125、TNF-α 及SIL-2R 对化疗后卵巢癌患者预后有较高的预测价值。