ω-3 多不饱和脂肪酸对肿瘤相关并发症的防治作用

廖迎阳 许小洁 吴秋林 叶行 彭宁福 鄞国书（通讯作者）

（1 广西医科大学附属肿瘤医院临床营养科 广西 南宁 530021）

（2 广西医科大学附属肿瘤医院肝胆胰外科 广西 南宁 530021）

（3 汕头大学医学院第一附属医院内分泌科 广东 汕头 515041）

ω-3 多不饱和脂肪酸（Omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs，亦简称ω-3 脂肪酸）属于机体必需脂肪酸，仅能通过冷水鱼、坚果、种子油等食物补充。早期ω-3PUFAs 补充剂作为辅助手段主要用于疾病患者的营养支持、改善全身状况，从而提高治疗反应且减少治疗相关并发症，尤其在肿瘤领域。近年研究显示，ω-3PUFAs 及其衍生物能有效调控系统及局部炎症消长，并相继揭示其作用靶点（如游离脂肪酸受体系列）及潜在机制，特别在肿瘤相关并发症的防治方面，兼具药理营养素功效的特殊营养素。

肿瘤相关并发症主要包括疼痛、恶病质、抑郁、副肿瘤综合征等，严重影响患者治疗的依从性，降低其生活质量，缩短生存期。近年研究证实，肿瘤并存的高炎性状态与其相关并发症的发生、进展密切相关。迄今，ω-3PUFAs 应用于肿瘤相关并发症的防治研究已初步取得成效。鉴于20%～80%肿瘤患者采用膳食补充剂，本文系统阐述ω-3PUFAs 在肿瘤相关并发症中的作用及其可能机制，为未来深层次研究提供参考。

1.ω-3PUFAs在肿瘤相关并发症防治中的潜在作用机制

类似于ω-3PUFAs，ω-6PUFAs 亦为人体必需脂肪酸，两者皆属胞膜主要组分，现实中受既定饮食习俗影响，ω-6PUFAs 通常摄入过多，导致ω-6/ω-3 比例失衡（20:1）。ω-3PUFAs 自含三种活性成分：α-亚麻酸（ALA；18:3n-3）、二十碳五烯酸（EPA；20:5n-3）、二十二碳六烯酸（DHA；22:6n-3）。其中，ALA在体内可转化成少量EPA和DHA。ω-6PUFAs含两种活性成分：花生四烯酸（AA；20:4n-6）和亚油酸（LA；18:2n-6）。研究证实，ω-6PUFAs代谢通路与ALA转化成EPA及DHA的关键酶类共享，因此二者存在竞争关系。

1.1 ω-3PUFAs 在胞膜组分调节中的作用

在炎症过程，磷脂酶A2（PLA2）裂解膜磷脂、产生AA 并释入胞浆，后者受环氧合酶、脂氧合酶作用，产生较强的炎症诱导因子（前列腺素E2、白三烯B4）。而源自ω-3PUFAs 的血栓素A3、前列环素I3 等介质，其炎症诱导效应明显较弱。因此，调整膜磷脂中ω-6/ω-3 组成比例，对于减轻炎症反应尤为重要。最近，Jiang 等纳入18 个RCT 研究，系统分析发现，ω-3PUFAs 可降低心血管疾病高危人群血中血栓素B2 水平，以及非健康患者中性粒细胞的白三烯B4 含量[1]。另外，添加EPA 或DHA、体外共孵育，可增加CD4+T 细胞膜中ω-3PUFAs 的含量；体内探索发现，ω-3PUFAs 补充6 周的老年人中，可检测到富含ω-3PUFAs 的淋巴细胞膜[2]。此外，补充EPA 和DHA 常用于肿瘤患者的营养治疗，可调整胞膜结构组分，改善肿瘤治疗的有益反应。还有报道，肿瘤患者和健康人红细胞膜中ω-3PUFAs 含量与饮食无关，但前者胞膜ω-6PUFAs 含量更高，且伴更强的炎性状态[3]。

1.2 ω-3PUFAs 衍生的促消炎介质在炎症调控中的机理

富含ω-3PUFAs 的胞膜有助于肿瘤治疗，并获得ω-3PUFAs衍生的促炎症消退介质（以下简称：促消炎介质）的发现所证实。早期认为，炎症反应随类花生酸、前列腺素、细胞因子、趋化因子等炎性介质稀释而逐渐消退。近年研究表明，源于AA（ω-6PUFAs 系列）的促消炎介质——脂氧素有效阻断促炎通路，提示炎症消除乃主动过程。尤其，ω-3PUFAs 能产生消退素（Resolvins）、保护素（Protectins）、Maresins 等促消炎介质，其功效相似于脂氧素。其中，消退素包括E（RvE，源于EPA）与D（RvD，源于DHA）两系列，而保护素、神经保护素及Maresins均源于DHA，且Maresins 仅由活化的巨噬细胞产生，它们通过减少白细胞浸润和清理细胞残骸来消除炎症。迄今，上述促消炎介质在一些临床前期炎症模型的研究中已取得预期结果。具体而言，RvD1、RvD2 及RvE1 通过诱导巨噬细胞吞噬、减少促炎因子，有效延缓细胞碎片引起的肿瘤进展。在骨折术后鼠疼痛模型中发现，DHA 衍生的神经保护素D1、Maresins1、RvD1 和RvD5显示出良好的止痛效果；术前补充DHA 可实现促消炎介质的体内转化，从而部分缓解术后疼痛。另外，侧脑室注射RvE1 和RvE2可激活消退素受体ChemR23，显著减轻脂多糖（LPS）相关鼠抑郁模型的抑郁行为[4]。此外，Seelaender 等提出，肿瘤相关恶病质综合征可能存在炎症消退缺陷。因此，诱导炎症消退或许是其有效治疗途径之一。然而，至今未见临床甚至临床前的相关报道。总之，促炎症消退较抑炎更符合未来肿瘤等慢性病的治疗理念。

1.3 游离脂肪酸受体在代谢调控中的效应

ω-3PUFAs 可激活G 蛋白偶联受体FFA1 (G proteincoupled receptors /Free fatty acid receptor 1，GPR40/FFA1)与FFA4（GPR120/FFA4），通过增加胞内钙离子浓度而产生系列效应，且呈浓度依赖性；其效应包括提高胰岛素敏感性、诱导脂肪褐变、释放β-内啡肽发挥止痛作用、保持能量平衡、减少食物摄入等。具体而言，FFA1 在胃肠道、胰岛β 细胞、下丘脑黑皮质素系统（尤其NPY/AgRP 和POMC/CART 神经元）等均有表达，其配体主要包括DHA、油酸等长链脂肪酸，为代谢调控的重要靶点。据报道，FFA1 激活与胰高血糖素样肽-1 及胆囊收缩素释放有关。另外，FFA1 在糖尿病领域也被列为重要靶标，主要缘于葡萄糖刺激、PKC/IP3 激活、相继胞内钙浓度增高，诱导胰岛素释放。最近研究证实，中枢神经系统中的FFA1 激活在不同实验性疼痛模型中均可产生镇痛效果[5-6]。

另一重要受体FFA4，在味蕾、肝胰、小肠、巨噬细胞、脂肪组织等均有表达，且富含鱼油膳食和器官有氧运动可诱导其表达，激活后参与体内代谢调控。ALA、EPA、DHA 等长链脂肪酸均为FFA4 配体，后者效价较低。另外，FFA4 在破骨细胞和成骨细胞中亦有表达，高水平ω-3PUFAs 可促进骨生成和抑制骨吸收。此外，FFA4 存在两个亚型，均可激活β-arrestin2、募集转化生长因子-β 激活激酶1（TAK1）结合蛋白2，该蛋白能抑制TAK1，产生抗炎效应。而FFA4 激活后主要作用机制为先激活Gq/11 蛋白、继而激活IP3、进而增加胞内钙浓度，最终促使激素分泌。还有肥胖抑制方面，ω-3PUFAs 通过激活NPY+神经元中的FFA4，减少食欲、焦虑样行为等，并诱导脂肪褐变。

2.ω-3PUFAs对肿瘤相关并发症的防治作用

2.1 肿瘤相关疼痛

近90%肿瘤患者伴有不同程度及类型的疼痛，以炎性刺激和神经源性疼痛为主，与肿瘤生长、侵袭、转移及相关治疗不良反应有关。其机理为，肿瘤微环境释放促炎因子、趋化因子、生长因子等负责组织重塑，同时也调控肿瘤生长、侵袭及转移；另外，手术、放化疗等可引发炎症及毒性反应，降低患者生活质量和治疗依从性。

近年，ω-3PUFAs 应用于肿瘤化疗过程神经保护作用的临床及临床前证据支持其具有良好的镇痛效果。系统评价提示，富含鱼油的营养补充可减轻放化疗期间患者的疲劳感及疼痛度，也可能与体重保持及炎症减轻有关[7]。目前，有关ω-3PUFAs 缓解癌痛的研究仍较稀少，其镇痛机理尚存争议。最近Freitas 等发现，富含ω-3PUFAs 饮食在环磷酰胺诱导的内脏痛鼠模型中具有镇痛效应，可能与脊髓过表达FFA1 有关[6]。另在其他疼痛模型中发现，DHA 可激活FFA1，诱导β-内啡肽、去甲肾上腺素、5-羟色胺等释放，从而发挥镇痛效果[5]。此外，RvD2 受体下调的口腔鳞癌模型中发现，RvD2 可能通过抑制TRPV1、TRPA1、TRPV3、TRPV4等瞬时受体来减轻疼痛[8]。鉴于ω-3PUFAs 体内可转化成消退素、保护素等促消炎介质，我们推测，预先或在肿瘤治疗期补充ω-3PUFAs，可有效延缓甚至抑制疼痛、神经病变等并发症的出现。

2.2 厌食-恶病质综合征

约85%肿瘤患者合并厌食-恶病质综合征（Cancer-related Anorexia-cachexia syndrome， CACS），包括肌肉萎缩、脂肪减少、功能进行性丧失等，传统营养支持无法逆转。其发病机制主要为肿瘤本身诱发的蛋白酶解、脂解、胰岛素抵抗、静息能量高消耗等代谢改变，同时伴食欲下降、生活质量降低，类似于系统性炎症反应效应。

ω-3PUFAs 已尝试用于肿瘤CACS 的治疗，但疗效仍不确切。鉴于其多种特征并存，且尚无针对性治疗方案，验证鱼油等ω-3PUFAs 低成本治疗的有效性具有重要的临床价值。最近一项前瞻性头颈肿瘤研究显示，富含ω-3PUFAs 营养补充不能改善CACS 特征[9]。另一项报道，鱼油补充可稳定胃肠道肿瘤患者的体重[10]。近年，有关晚期肿瘤CACS 补充鱼油的系统评价认为，既往研究方法学薄弱、鱼油剂量差异较大，其疗效仍不确定。但是，鱼油补充减少术后并发症、加速康复的效果却不容忽视。

另外，CACS 患者中ω-6/ω-3PUFAs 及ALA/EPA 血浆含量与肌肉萎缩显著相关，提示上述分子可能参与CACS 的发展 。2019年系统分析显示，肿瘤患者皆不同程度获益于ω-3PUFAs 的补充，尤其EPA。Solis 等认为，EPA 有效调节血中TNF、IL-1、IL-6、IFN、CRP 等炎性介质，抑制与肌肉萎缩及脂解有关的炎症介质，从而改善肿瘤患者的体重及净体重[11]。Colomer 等（B 级证据）提出，每天至少添加1.5g EPA/DHA 方可改善临床、生物学及生活质量等参数[12]。至于单独补充DHA，目前尚无相关报道。

临床前研究进一步揭示ω-3PUFAs 在CACS 中的疗效机制。在CACS 鼠模型中发现，补充EPA 降低脂肪组织中脂解因子锌2-糖蛋白、脂肪甘油三酯脂肪酶、激素敏感型脂肪酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α、线粒体解偶联蛋白2等表达。尤其，单独补充EPA 即能改善Lewis 肺癌鼠模型中部分CACS 特征，如联合运动训练可促进更优康复，可能与抑制泛素-蛋白酶体有关。另外，体外实验显示DHA 能降低细胞蛋白酶体活性、延缓体外肌肉蛋白质的降解[12]。在化疗诱导的体重减轻鼠模型中，富含DHA 饮食可阻止体重下降、减少甘油释放，提示DHA也有抗脂解作用。此外，采用富含ALA 的Oro Inca Oil 饲养，荷瘤CACS 鼠体重改善，其血中IL-6、TNF 及三酰甘油水平降低，提示ALA 亦有抗CACS 作用[13]。

总体上，有关DHA 和ALA 临床前研究较为缺乏，至今尚无促消炎介质及FFA 的相关报道。因此，ω-3PUFAs 介导的CACS效应机制仍有待深入阐明。

2.3 重性抑郁障碍

5%～60%肿瘤患者存在重性抑郁症（Major depression disorder，MDD），其起因受肿瘤确诊的压力性情感影响，更与肿瘤及其治疗相关的促炎因子作用机理有关。肿瘤-宿主相互作用，释放TNF、IL-1β、IFN-γ 等促炎因子至下丘脑，诱发抑郁样行为；同时刺激血清素及去甲肾上腺素摄取转运体的表达，相应减少中枢系统中5-羟色胺和去甲肾上腺素含量[14]。此外，胃癌相关抑郁患者的胃组织瘦素受体上调，提示瘦素可能与抑郁有关[15]。

早期日本肺癌研究发现，ALA 或ω-3PUFAs 有效控制抑郁发展，而血中DHA 高水平与轻型抑郁相关。另有研究显示，当EPA≤1g/d、EPA含量≥60%的ω-3PUFAs具有体内抗抑郁效应[16]。近年系列研究（包括Meta 分析等）提示，ω-3PUFAs 对肿瘤相关抑郁有一定的防治效果，但缺乏确凿证据。横断面调查显示，适量ω-3PUFAs 与抑郁低患病率相关。还有，大脑中ω-3PUFAs含量与抑郁及焦虑症的发生有关。最近有相关报道，低剂量DHA可改善抑郁症状，尤其减少失眠。另外，精神分裂症和抑郁患者的红细胞ω-3PUFAs 指数偏低。Bigornia 等在氧化应激标志物升高受试者中发现，红细胞ω-3PUFAs 指数与抑郁症呈负相关，提示氧化应激状态可初步确定ω-3PUFAs 补充的可能受益人群[17]。至于肿瘤治疗相关抑郁样行为，近来Orchard 等认为，补充ω-3PUFAs可能对化疗相关性抑郁等认知改变有益[18]。另外，在LPS 诱导的鼠抑郁模型中发现，海马及前额叶皮层中凋亡标记物增加，且伴单胺水平降低[19]，而鱼油补充可逆转上述改变，尤其抑郁样行为，提示鱼油具有抗炎作用。此外，已知Fat-1 编码omega-3去饱和酶将内源性ω-6PUFAs转化为ω-3PUFAs，在C. elegans fat-1 转基因鼠经LPS 诱发的抑郁模型中表现出神经炎性及氧化应激受抑状态，而且内源性ω-3PUFAs 可使高活性小胶质细胞从促炎表型M1 转变成抗炎表型M2[20]。

近年，促消炎介质的相关研究中发现，啮齿动物静注RvD系列具有抗抑郁效果[4]。新近系列研究显示，ω-3PUFAs 在抑郁、焦虑等脑部疾病中，通过激活FFA（主要为FFA1）起神经保护作用。强迫游泳鼠实验中，反复给予FFA1 激动剂GW9508，可减少其静止时间；行为测试后，FFA1 表达量不变，但海马中DHA、AA 水平下降[21]。而敲除FFA1 基因鼠表现出趣味缺失、较为冷漠，母性关怀、活动度及交往等均减少，且海马中血清素、多巴胺、去甲肾上腺素等水平均改变[22]。因此，ω-3PUFAs 及衍生物可能通过激活FFA1 或促消炎途径在MDD 治疗中发挥抗抑郁效应，有助于提高肿瘤治疗的依从性及反应性，从而改善患者总体生活质量。

2.4 副肿瘤综合征

约8%肿瘤患者合并副瘤综合征（paraneoplastic syndromes，PNS），为肿瘤及其代谢物诱导产生的远隔效应。其预后与肿瘤治疗有关，部分甚至可治愈。相对于上述其他并发症，有关PNS 的研究较为滞后。宽泛意义上，癌痛与恶病质也属PNS 范畴。

内分泌PNS 中高钙血症最为常见，由肿瘤释放甲状旁腺激素相关肽样物质引起，导致高水平的甲状旁腺激素（PTH），活化破骨细胞、刺激骨吸收。近年研究显示，ω-3PUFAs 可减少根尖性牙周炎动物模型中炎症细胞浸润而降低骨吸收[23]。另外，绝经后健康女性补充ω-3PUFAs 并结合运动，可降低PTH 水平，最终促进骨骼健康。神经性PNS 种类繁多，边缘叶脑炎较为常见，其主要特征是神经炎症。最近研究证实，ω-3PUFAs 可降低创伤性脑损伤模型中神经胶质细胞的活化并调节Toll 样受体4/NF-kB 通路，具有神经保护作用[24]。新近多个研究显示，鱼油补充或RvE1及RvD1 全身用药可改善糖尿病相关神经病变的临床特征。鉴于间接研究中神经病变的效应，推测ω-3PUFAs 可能对神经性PNS 有益。风湿性PNS 甚为罕见，常出现于肿瘤确诊前两年，其发生、发展类似于内分泌PNS。患有骨关节炎的狗，补充鱼油能减轻饮食干预后的氧化应激及炎性指标[25]。另外，肿瘤相关性骨软化症源于肿瘤分泌成纤维细胞生长因子23（FGF23）所致，引起低磷血症、导致成骨细胞分化及基质钙化减少。而摄入EPA/DHA 的肾移植患者，血中FGF23 水平降低。但是ω-3PUFAs 不能降低心梗患者的FGF23 水平[26]，因此其差异性有待深入探讨。此外，体外研究发现30mM DHA 可预防LPS 诱导的成肌细胞中的脂毒性及炎症。1%首诊肿瘤患者出现皮肤性PNS，其皮肤改变缘于血管改变或角质形成细胞/成纤维细胞的高度分化。ω-3PUFAs 饮食有益于皮肤健康、促进伤口愈合，但缺乏证据支持其在皮肤性PNS 的效应。血液性PNS 同样罕见，通常起因于循环中促炎因子的增加。患有骨关节炎的狗，补充鱼油可减少嗜碱性粒细胞和单核细胞数量，但未能影响其他白细胞的改变[25]。鉴于ω-3PUFAs 具有促炎症消散作用，消退素、保护素等可能减少循环中的嗜酸性粒细胞。

上述效应均属基于现有、间接、相关研究的类似改变，来推测ω-3PUFAs 对于PNS 的可能潜在作用。目前而言，补充ω-3PUFAs 是无害的，其直接、确切效应有待未来证实。

3.总结

总之，ω-3PUFAs 虽以“膳食补充剂”的角色用作营养支持，却发挥“药理营养素”的临床效应。至今，有关ω-3PUFAs 应用于肿瘤相关并发症防治的临床及临床前探索性研究，初取成效。然而，其确切机理仍有待具体、深入阐明，更何况现有相当部分证据尚属间接性质，承蒙推理。同时，客观上部分肿瘤相关并发症，尤其副瘤综合征，自存极低发生率，因而给临床及临床前研究带来较大困难。鉴于肿瘤相关并发症的严重危害性，进一步阐释ω-3PUFAs 的疗效及作用机理任重而道远，而基础及临床医学多中心、多学科精诚合作或许是唯一的出路。