绝经后骨质疏松症患者血清雌激素水平与前脂肪因子-1及瘦素水平的相关分析

梁胡贞 贲吕金 钟雪群

【摘要】 目的 探讨绝经后骨质疏松症（PMOP）患者血清雌二醇（E2）、前脂肪因子-1（Pref-1）、瘦素（Lep）的相关性。方法 以78例PMOP患者为研究组， 选取同期62例健康体检者为对照组。比较两组血清E2、Pref-1、Lep水平， 并对研究组血清E2水平与Pref-1、Lep水平之间进行相关性分析。结果 研究组血清E2、Pref-1、Lep水平分别为（114.84±36.08）pmol/L、（0.41±0.15）μg/L、（1.14±0.30）μg/L， 对照组受试者血清E2、Pref-1、Lep水平分别为（176.31±35.38）pmol/L、（0.26±0.11）μg/L、（1.56±0.36）μg/L， 研究组血清E2、Lep水平均低于对照组， Pref-1水平高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。患者血清Pref-1与E2水平呈负相关（r=-0.693， P<0.05）， 血清Lep与E2水平呈正相关（r=0.789， P<0.05）。结论 PMOP患者雌激素水平下降， 影响骨代谢， 还可对Pref-1抑制下降， Pref-1活性升高抑制骨髓充质干细胞（MSC）分化成脂肪细胞和成骨细胞， 使骨髓组织脂肪化， 成骨细胞减少以及破骨细胞活性增加， 同时还可导致瘦素合成分泌下降， 进一步抑制成骨细胞增殖， 骨矿化减少， 骨密度下降， 导致骨质疏松症（OP）的发生。

【关键词】 绝经后骨质疏松症;雌二醇;前脂肪因子-1;瘦素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.041

人体骨骼不断重复骨质更新和改造的循环骨代谢过程， 当这一过程发生变化时， 骨质将发生改变。OP是常见的骨代谢疾病， 多种原因可引起骨代谢异常， 使骨微结构发生改变， 骨密度和骨质量下降， 骨强度受损， 造成骨脆性增加， 常出现疼痛、脊柱变形、骨折等症状， 使患者生活质量降低， 严重者还可导致活动受限、生活不能自理， 以及增加肺部感染等风险， 给个人、家庭、社会带来沉重负担。OP是老年人群的高发疾病， 且女性高发于男性， 研究表明， 50岁以上的女性发生骨质疏松率达38.0%[1]。随着我国老龄人口比例增加， OP成为了当前重大的医疗和社会问题。PMOP属于原发性骨质疏松症， 多数发生在女性绝经后5～10年以内[2]。绝经后女性卵巢功能迅速下降， 雌激素水平发生改变， 有多项研究表明雌激素、脂肪因子参与了骨代谢过程， 但其作用机制尚未完全明确， 仍存在很大分歧[3， 4]。因此， 本研究通过对患者血清中E2、Pref-1、Lep的检测分析， 探讨雌激素与脂肪因子在本疾病中的作用机制。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 随机选取2019年在本院就诊的78例PMOP患者为研究组， 年龄50～70岁， 平均年龄（60.5±5.8）岁， 所有患者诊断符合WHO推荐的骨质疏松诊断标准 [5]。并选取同期62例健康体检者为对照组， 年龄49～71歲， 平均年龄（59.0±6.7）岁， 两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。排除患有内分泌疾病、免疫性疾病、骨肿瘤、肝肾功能不全等可能影响骨代谢的相关疾病， 及半年内有使用过可能影响骨代谢的激素类药物的患者。

1. 2 方法 所有研究对象抽取外周静脉血5 ml， 分离血清待检。血清E2采用西门子电化学发光法分析仪检测， 并使用配套试剂盒;Pref-1采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）法检测， 试剂盒由R&D system公司生产;Lep采用ELISA法检测， 试剂盒由上海晶天生物公司生产。

1. 3 观察指标 比较两组血清E2、Pref-1、Lep水平， 并对PMOP患者E2与Pref-1、 Lep间的相关性进行分析。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。相关因素分析采用Pearson相关分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组血清E2、Pref-1、Lep水平比较 研究组血清E2、Lep水平均低于对照组， Pref-1水平高于对照组差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 PMOP患者血清E2与Pref-1、Lep水平间的相关性分析 Pref-1与E2水平呈负相关（r=-0.6929， P<0.05）， Lep与E2水平呈正相关（r=0.7889， P<0.05）。见表2。

3 讨论

雌激素在人体多种代谢过程中充当重要角色， 特别是在保持骨吸收与骨形成的骨代谢平衡中起关键作用。成骨细胞、破骨细胞覆盖在骨表面， 成骨细胞以加强钙、磷吸收促进骨形成， 破骨细胞则以骨分解代谢促进骨吸收。雌激素与成骨细胞内的受体相结合， 促进成骨细胞增殖活化、骨矿化， 并可通过多种途径直接或间接作用于破骨细胞前体细胞， 阻碍前体细胞向破骨细胞分化， 从而抑制其活性[6]。王迎彬等[7]认为雌激素缺乏可导致骨代谢紊乱， 也有研究显示雌激素缺乏可引起分泌细胞活性增强， 多种促炎因子分泌增多， 促进破骨细胞增殖， 使骨代谢失衡， 骨吸收进程明显高于骨形成进程， 导致OP发生[8]。在本研究中， 研究组血清E2、Pref-1、Lep水平与对照组比较， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。PMOP患者卵巢功能衰竭进程比健康绝经女性更明显， 雌激素的缺乏引起成骨细胞增殖受抑制， 骨组织对钙、磷吸收能力降低， 骨形成减少， 而破骨细胞受雌激素抑制减少而活性增强， 骨吸收作用增加， 加速骨质丢失， 从而骨量减少， 骨密度降低， 最终出现OP症状。也有临床研究应用雌激素治疗该类患者取得良好效果， 可改善患者生活质量， 印证了雌激素对骨代谢过程发挥重要作用[9]。

人体内骨代谢还与脂肪组织代谢密切相关， 雌激素可通过影响脂代谢、改变成骨细胞与破骨细胞的动态平衡而参与骨代谢过程[10]。骨髓间充质干细胞（MSC）经多种调控作用可分化成脂肪细胞及成骨细胞， 其中脂肪前体细胞分泌的Pref-1对分化过程起负调控作用[11]。Fazeli等[12]研究发现， 神经性厌食症女性患者血清Pref-1与骨髓脂肪组织含量呈正相关、与骨密度呈负相关。Pref-1的生物效应与雌激素负相关， 雌激素可抑制Pref-1活性， Pref-1在靶组织中表达下调， 调控MSC向脂肪细胞和成骨细胞分化， 维持正常脂肪代谢及骨矿化水平、骨密度。在本研究中， PMOP患者血清Pref-1水平显著高于对照组（P<0.05）， 并与血清中E2水平呈负相关（r=-0.693， P<0.05）， 女性绝经后血液循环中雌激素水平下降， Pref-1受抑制作用减少而活性升高， 抑制脂肪细胞分化， 致脂肪代谢异常及脂肪组织堆积， 骨髓组织脂肪化， 同时抑制MSC向成骨细胞分化， 成骨细胞数量下降， 最终使骨量减少， 骨密度下降。Lep主要是由白色脂肪组织分泌的蛋白多肽， 广泛存在于体内， 参与体内多种生理过程， 其合成、分泌与性激素关系密切， 雌激素刺激脂肪细胞合成Lep， 并促进其分泌和释放。有研究者[13， 14]在MSC和成骨细胞中检测到Lep受体的表达， Lepp可通过受体对这些靶细胞发挥生物效应。Lep诱导MSC向成骨细胞分化， 通过激活蛋白激酶B（PKB）通路促进成骨细胞分裂增殖、分化[15]， 促进骨质矿化;Lep还可通过对类胰岛素生长因子1（IGF-1）、骨保护素（OPG）的作用抑制破骨细胞活性和骨吸收代谢， 使破骨细胞凋亡增加[16-18]， 从而保护骨代谢平衡。在本研究中， 研究组血清瘦素水平显著低于对照组（P<0.05）， 并与E2水平呈正相关（r=0.789， P<0.05）， 作者认为绝经后女性雌激素水平下降， 对脂肪组织刺激减少， Lep的合成、分泌减少， 同时因血清中Pref-1活性升高， 体内脂肪堆积部位发生改变， 多集中在腰腹部内脏组织， 脂肪细胞分化受抑制， 脂肪代谢异常， 进一步下调脂肪组织合成分泌Lep， Lep的缺乏对成骨细胞增殖激活下降， 骨重建减少， 破骨细胞受抑制减少而增殖、活性增加， 骨吸收亢进， 导致骨量下降， 骨脆性增加， 促进OP的发生。

综上所述， 女性雌激素既直接作用于成骨细胞、破骨细胞， 还通过对Pref-1活性的抑制、及对Lep合成分泌的调控参与了骨代谢过程。本研究表明PMOP患者血清雌激素水平下降， 影响骨代谢平衡， 同时Pref-1受抑制减少而活性升高， 抑制骨髓充质干细胞（MSC）分化， 骨髓组织脂肪化， 影响脂肪组织代谢， 使Lep合成分泌减少， 成骨细胞增殖激活下降， 破骨细胞活性升高， 骨吸收增加， 骨矿化减少， 骨密度下降， 导致OP的发生。

参考文献

[1] Park EJ， JOO IW， Jang MJ， et al. Prevalence of osteoporosis in the Korean population based on Korea National Health and Nutrition Examination Survey. Yonsei Med J， 2014， 55（4）：1049-1057.

[2] 智信， 陈晓， 苏佳灿. 绝经后骨质疏松症发病机制研究进展. 中国骨质疏松杂志， 2018， 24（11）：1510-1513.

[3] 韩龙， 万仕炜， 王睿， 等. 脂肪因子与绝经后骨质疏松症关系研究进展. 生命的化学， 2018， 38（4）：524-528.

[4] 梁冬波， 李林青， 唐福宇， 等. 脂肪细胞因子与老年骨密度的相关性. 中国矫形外科杂志， 2019， 27（12）：1128-1131.

[5] Golob AL， Laya MB. Osteoporosis： screening， prevention， and management. Med Clin North Am， 2015， 99（3）：587-606.

[6] 孙晓雷， 趙志虎， 马信龙. 雌激素对破骨细胞作用机制研究进展. 天津医药， 2016， 44（7）：925-928.

[7] 王迎彬， 黄秀峰， 王金花. 雌激素缺乏性骨质疏松症的骨代谢研究进展. 右江民族医学院学报， 2016， 38（1）：106-108.

[8] Chou CW， Chiang TI， Chang IC， et al. Expression levels of estrogen receptor alpha mRNA in peripheral blood cells are an independent biomarker for postmenopausal osteoporosis. BBA Clin， 2016（5）：124-129.

[9] 及金宝， 郑淑萍. 绝经后骨质疏松症的治疗进展. 世界临床药物， 2018， 39（9）：647-648.

[10] Abdallah B， Lassem M. New factors controlling the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis. Bone， 2012， 50（2）：540-545.

[11] 及金宝， 柳瑛， 林兴喜. 健康绝经后女性血清前脂肪细胞因子1与骨密度的相关性. 世界临床药物， 2017， 38（6）：399-402.

[12] Fazeli PK， Bredella MA， Misra M， et al. Preadipocyte factor-1 is associated with marrow adiposity and bone mineral density in women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab， 2010， 95（95）：407-413.

[13] Zhou BO， Yue R， Murphy MM， et al. Leptin-receptor-expressing mesenchymal stromal cells represent the main source of bone formed by adult bone marrow. Cell srem cell， 2014， 15（2）：154-168.

[14] 程萌， 许良智. 瘦素与绝经后骨代谢的研究进展. 中国骨质疏松杂志， 2016， 22（7）：929-933.

[15] Zou L， Zhang G， Liu L， et al. Caveolin-1 is critical in theproliferative effect of leptin on osteoblasts through the activation of Akt. Mol Med Rep， 2016， 14（3）：1915-1922.

[16] Bayhan I， Dogan NU， Ozaksit G， et al. Effect of strontium ranelate on serum leptin and bone turnover markers in women with established postmenopausal osteoporosis. J Reprod Med， 2012， 58（7）：319-323.

[17] Legiran S， Brandi ML. Bone mass regulation of leptin and postmenopausal osteoporosis with obesity. Clin Cases Miner Bone Metab， 2012， 9（3）：145-149.

[18] 商敏. OPG-RANKL-RANK系统与绝经后骨质疏松症. 中国骨质疏松杂志， 2008， 14（7）：532-535.

[收稿日期：2020-05-27]