刺激响应型纳米载体在肝癌治疗中的研究进展＊

（佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007）

肝癌是我国最常见的肿瘤之一，根据统计结果，在我国癌症病死率中位居第二[1]。临床目前治疗肝癌的手段主要有：药物化疗、生物治疗、射频消融、手术切除、冷冻、激光和中医中药治疗。一般情况下，若患者被诊断为早期肝癌，手术治疗会作为肝癌治疗的首选，肝癌患者大多伴有肝炎和肝硬化等病症，使得手术切除率较低；射频消融治疗是对肿瘤小于3cm的患者较为适用，但肝癌早期没有明显症状，大部分病患在首诊时就已经被诊断为晚期肝癌，错过了最佳治疗时期；晚期肝癌患者或不可手术切除部位肿瘤的治疗方案主要是化疗[2-3]，大多数小分子化疗药物缺乏靶向性，在杀死癌细胞的同时，对正常的细胞组织也有很大的毒副作用，限制了在临床上的应用[4]。

为改善肝癌的临床治疗现状，提高药物治疗肝癌的敏感性及靶向性，纳米载药系统作为一种新兴的治疗手段正在迅速发展[5]。与传统化疗药物相比，其具有许多优势，例如延长药物血浆流通时间、提高疏水小分子的水溶性、降低毒性和提高药物生物利用度等。纳米载药系统由于其独特的结构，近年来成为研究热点[6]。本文将从纳米药物载体的靶向肝癌设计策略和刺激响应药物载体应用进展等方面进行综述。

1.纳米药物载体的肝癌靶向策略

1.1 被动靶向

在正常组织中，毛细血管内皮间隙相对致密，具有非常完整的组织结构，由于血管壁的完整性和致密性，很难被大分子穿透。在肿瘤组织中，由于肿瘤细胞快速增长需要大量氧气，因此肿瘤新生血管内皮细胞间隙增大，组织结构完整性差。在体内循环过程中，大分子颗粒在经过该区域时，不易被淋巴管吸收返回至血液循环，从而引起大分子颗粒积聚在肿瘤组织中，这种现象被称为肿瘤增强的渗透和滞留效应“EPR”[7]。根据肿瘤组织的生理特性，纳米载体可以实现在肿瘤组织周围渗透与富集，这种效果也被称为被动靶向。

1.2 主动靶向

为了防止纳米载药系统被人体免疫系统过早清除，需要优化载体，常用的亲水链段聚乙二醇、聚氧乙烯可避免被网状内皮系统识别，提高其在体内的循环时间。但是其EPR效应带来的靶向作用有限，可以根据肿瘤组织特殊的理化性质，设计主动靶向体系，在纳米药物载体表面修饰叶酸[8]、抗体[9]、多肽等[10]，从而使其靶向肿瘤组织、细胞、从而增加药物在肿瘤部位的聚集，提高疗效[11]。

2.肿瘤微环境响应靶向给药系统

肿瘤组织和正常组织相比，存在特殊生理结构和理化性质差异，包括血管不完整性[12]，组织呈现弱酸性[13]，部分酶特异性过表达[14]，细胞内GSH含量高等[15]。因此可利用这些特点，在药物载体的设计上不仅要求可以靶向肿瘤部位，更需要释放其中的药物，结合肿瘤细胞的特点和细胞周围的环境，使纳米载药系统在体循环中保持稳定，在到达肿瘤部位时将药物释放出来以发挥药效。

2.1 还原响应纳米药物载体

文献报道正常组织细胞内GSH浓度为2-20μM，而肿瘤细胞内GSH浓度为0.5-10mM，根据肿瘤细胞与正常细胞内GSH浓度的巨大差异，设计还原性响应型纳米载体，将抗肿瘤药物包载于胶束内部，在血液循环中保持稳定，只有到达肿瘤细胞内断裂释放药物[16]。刘瑜[17]构建了两亲性糖基化还原响应型胶束β-CD(PCL22)14-(-SSPGlu Gla30)7@SPIO/DOX、β-CD(PCL22)14-(-SS-PGlu Lac30)7@SPIO/DOX，结果表明制备的还原响应胶束具有靶向性、良好生物相容性、抗肿瘤效应以及还原响应性，有望应用于肝癌的靶向治疗。

2.2 pH响应纳米载体

研究表明，肿瘤细胞代谢活跃，通过糖酵解获得生存和发展所需的能量，在此过程中，葡萄糖被转化为乳酸，产生ATP、CO2，这些酸性代谢产物的清除能力差，导致肿瘤微环境与正常组织（pH=7.4）相比，肿瘤组织细胞外液的pH值约为6.8，肿瘤组织细胞内外基质的pH值均为弱酸性[18]。根据肿瘤组织这一特性，设计出pH响应纳米载体，这类载体在中性pH条件下稳定，但在酸性介质中被降解，这种独特的性质能使药物能更多的在肿瘤部位富集，提高生物利用度。颜廷胜[19]制备了pH响应型化学药物和基因药物共传递体系GA-CS-PEI-HBA-DOX@siRNA该纳米载体在肿瘤细胞微酸性条件下，腙键发生断裂，胶束结构解体，完成药物的可控靶向释放。

2.3 酶响应型纳米载体

当人体发现肿瘤时，期间将会产生大量的蛋白和酶，如糖苷酶、基质金属蛋白酶、脂肪酶、水解酶等[20]，这些酶在肿瘤中异常高表达，这可作为肿瘤治疗的内源性诱因，基于这个特点，可以通过对酶敏感的纳米药物载体来更好地进行药物释放。Zhang等人[21]制备了索拉非尼（SF）负载的生物大分子透明质酸（HA）/脂质杂合纳米颗粒（HA/SF-cLNS），体外释放试验表明HA/SF-cLNS可以在HAase存在的情况下反应性地分解，从而使SF的酶响应性释放。

3.小结与展望

目前，肝癌的治疗手段有限依然面对巨大挑战。纳米药物载体具有许多优良的性能，如可以改变的粒径，载体材料选择的广泛性，稳定性。但肿瘤微环境的杂性使聚合物的研究需要不断完善，首先聚合物材料筛选方面应在体内无毒性和免疫原性，减少对细胞的毒性，释放药物后可被机体完全清除，其次是纳米载药系统的控释机制，对肿瘤微环境敏感的化学键修饰到载体上，能使胶束有效释放药物。随着科学的不断发展，可以研制更多、更好的新型材料用于肿瘤的治疗。