瑞替普酶联合华法林在慢性阻塞性肺疾病合并急性中危肺栓塞治疗中的有效性

杜 静， 朱述阳

1. 徐州医科大学附属第三医院呼吸内科，徐州 221003 2. 徐州医科大学附属医院呼吸内科，徐州 221002

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种世界范围内广泛流行的慢性呼吸系统疾病，患者的呼吸道因有害气体、炎症反应等原因长期阻塞从而引发了一系列呼吸道症状[1]。这种慢性呼吸系统疾病往往迁延不愈，在疾病发展过程中容易引发多种心肺疾病，不仅影响预后，且增加诊治难度[2]。在这些并发症里，急性肺栓塞(APE)较为常见且危险程度较高。在全身炎症、低氧血症、氧化应激以及内皮功能障碍等多种因素共同作用下，COPD患者血栓栓塞风险往往较其他患者更高[3]。对于COPD患者而言，肺栓塞的发病率约为非COPD患者的4倍[4]。根据栓塞面积以及血流动力学等，肺栓塞危险度分为高、中、低三级。急性中危肺栓塞是指肺部存在次大面积栓塞，同时右心室存在负荷过重和(或)心肌细胞损伤表现，但血流动力学稳定，这类患者在所有因APE而住院的病患中所占的比例最高，其短期死亡率也达到了15%[5]。因此，对于COPD合并急性中危肺栓塞的患者而言，消除血栓、缓解临床症状、稳定心肺功能、改善预后是其治疗的关键[6]。

瑞替普酶是一种纤维蛋白溶解剂，作为第3代溶栓药物，目前较多地应用于急性心肌梗死的治疗，并且其疗效已得到广泛认同，但在肺栓塞的溶栓治疗方面鲜见报道。本研究从近年诊治的COPD合并急性中危肺栓塞的病例中随机挑选76例，分析瑞替普酶联合华法林的有效性，为COPD合并急性中危肺栓塞的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择76例COPD合并急性中危肺栓塞确诊病例，随机分为研究组和对照组。对照组男性27例，女性11例，年龄(68.4±8.2)岁，病程(3.0±1.6) d，体质量指数(BMI，25.6±4.1) kg/m2；观察组男性29例，女性9例，年龄(67.1±7.9)岁，病程(3.2±1.4) d，BMI(26.1±3.8) kg/m2。两组基线无差异(P>0.05)。所有患者稳定期采用支气管扩张剂康复治疗，均符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》中急性中危肺栓塞诊断标准[7]：(1)同位素肺通气/灌注扫描结果高度可疑；(2)螺旋CT/电子束CT或磁共振检查发现肺动脉内血栓直接证据；(3)肺动脉造影检查阳性，且有右心功能障碍和(或)心肌损伤，但无血流动力学紊乱(即体循环动脉收缩压下降≥40 mmHg或<90 mmHg超过15 min，伴有终末器官灌注不足或需要使用升压药物)。排除标准：(1)患有严重合并症；(2)既往有肺栓塞溶栓抗凝治疗史；(3)存在溶栓、抗凝治疗禁忌证。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 用药方法 一旦确诊急性中危肺栓塞，立即严密监测呼吸、心率、血压等生命体征，给予吸氧、卧床休息等常规护理，并对症采取镇痛、止咳等治疗，同时积极准备溶栓治疗。研究组患者给予总计20 MU注射用瑞替普酶进行溶栓治疗。先取10 MU注入10 mL 0.9%氯化钠液充分混合，选取单独静脉通道，以每分钟低于5 mL的速度缓慢推注，同时密切观察患者反应，如无特殊不适在30 min后重复给药1次；首日给予华法林2.5 mg口服，随后根据INR调整用量。对照组每12 h皮下注射5 000 U低分子肝素钠，华法林用法同研究组。两组患者在治疗结束后继续随访60 d。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评估 若患者胸痛、呼吸困难等临床症状明显缓解，且螺旋肺动脉造影示血栓消失、肺动脉血管畅通，提示治疗显效；若患者胸痛、呼吸困难等临床症状基本改善，螺旋肺动脉造影显示大部分血栓消失、肺动脉血管部分畅通，提示治疗有效；未达到以上标准提示治疗无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.3.2 实验室检查 检测各组患者治疗前及治疗后血气分析、血清脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)水平以及D-二聚体。

1.3.3 超声心动图检查 通过超声心动图评估右心功能，有下列任何1项者即诊断右心功能障碍：(1)右室扩大；(2)舒张末期右心室与左心室最大短轴直径比(RVd/LVd)>0.9；(3)右室游离壁运动功能减低；(4)三尖瓣反流速度增快。

1.3.4 不良事件 从各组患者采取溶栓、抗凝治疗后开始观察，持续至疗程结束后60 d，比较两组患者死亡、异常出血及肺栓塞复发等不良事件的发生率，评估瑞替普酶联合华法林治疗COPD合并急性中危肺栓塞的安全性。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0统计软件，使用t检验及χ2检验进行比较，检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 两组患者总有效率比较 研究组有效率为94.7%，对照组有效率为78.9%，研究组疗效更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后动脉血气指标比较 研究组瑞替普酶治疗后PaO2、SaO2升高，PaCO2降低，较对照组效果更加明显(P<0.05)。治疗后两组D-二聚体水平低于治疗前，且研究组效果更明显(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者总有效率比较 N=38

表2 两组患者治疗前后动脉血气指标比较 N=38，

2.3 两组患者治疗前后BNP、cTnI及RVd/LVd比较 研究组患者治疗后BNP、cTnI水平均降低，RVd/LVd也有所降低，心肌损伤受到抑制，较对照组效果更加明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后BNP、cTnI及RVd/LVd比较 N=38，

2.4 不良事件 从各组患者采取溶栓抗凝治疗后开始观察，随访至疗程结束后60 d，两组均未出现死亡病例。研究组患者中出现1例异常出血(2.6%)以及1例肺栓塞复发(2.6%)；对照组患者中出现6例异常出血(15.8%)以及3例肺栓塞复发(7.9%)。两组不良事件发生率差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

流行病学统计资料显示，全球40岁以上人群有超过10%患COPD，因此COPD是最常见的呼吸系统疾病[8]。我国目前有超过1亿COPD患者，且发病年龄逐渐减小，20岁及以上成年人的发病率为8.6%[9]。在COPD发生发展的过程中，患者因慢性气道阻塞常患有多种并发症，这些并发症使COPD的诊治更加困难。急性肺栓塞是所有并发症中最危急的一种[10]，患者常伴随呼吸困难、胸痛、咯血等非特异性症状，虽然有研究表明COPD合并肺栓塞患者的气流受限更为严重[11]，但仅从临床表现上还是难以区分患者是病情加重还是发生栓塞，因此COPD合并急性肺栓塞的诊断相对困难。多数临床医师会选择优先进行抗凝治疗，同时进一步完善相关检查[12]。欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology, ESC)建议，完善相关检查确诊急性肺栓塞后，评估患者无相关禁忌证后应立即使用低分子肝素抗凝治疗[13]。作为常规抗凝剂，低分子量肝素已广泛应用于临床，与华法林联用是许多临床医师治疗肺栓塞的首选方案，但应警惕不良事件的发生，该方案严重时会导致异常出血甚至死亡[14]。COPD患者一旦并发肺栓塞需紧急处理，首选抗凝治疗，但是对于急性中危肺栓塞患者的治疗方案尚存在争议。目前有相关研究表示，中危肺栓塞患者的溶栓治疗并不能明显改善死亡率[15]。ESC在2014年发布了一份报告，指出排除特殊情况，中危肺栓塞患者需考虑出血风险，不主张常规溶栓，而应考虑先抗凝治疗，同时紧密观察，若患者病情平稳可保守治疗；溶栓治疗作为补救措施针对性治疗血压出现波动的患者，同样能取得良好的疗效[16]。但是也有相关研究提出，对于血压平稳的急性中危肺栓塞患者，如果检查显示右心室已经存在结构改变或功能障碍，则应及时进行溶栓治疗[17]，因此需要更谨慎地探讨次大面积肺栓塞的溶栓治疗问题[18]。除常规溶栓药物外，目前临床上广泛使用包括阿替普酶、瑞替普酶等在内的新型溶栓药物，这类药物通过活化纤维蛋白溶解酶原，使其可以溶解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用[19]。瑞替普酶目前广泛用于急性心肌梗死的治疗，多项研究表明其药效更强，作用时间更短且可以减少异常出血等不良事件的发生[20]，但其治疗急性肺栓塞的报道在国内较为少见。

本研究中，应用瑞替普酶治疗后，研究组患者临床症状迅速改善，总有效率为94.7%，与对照组相比疗效更加显著(P<0.05)，表明瑞替普酶联合华法林具有良好的溶栓及抗凝效果。研究组患者经过治疗，PaO2、SaO2升高，PaCO2降低，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。COPD合并急性中危肺栓塞易导致心肌受损，释放心肌损伤标志物入血，使用瑞替普酶治疗后重新检测脑钠肽及cTnI水平，发现这2种心肌损伤标志物水平均有所降低，RVd/LVd也有所降低，且比对照组效果更明显(P<0.05)，这说明瑞替普酶可以更有效地改善心肌血氧的供应，抑制心肌损伤。此外，本研究从治疗开始随访至治疗后60 d时，两组均无死亡病例，但研究组患者异常出血及肺栓塞复发事件明显少于对照组，证实其具有良好的安全性。

综上所述，瑞替普酶联合华法林治疗COPD合并急性中危肺栓塞较常规治疗方案更加有效，安全性更有保障，同时可以改善心肌受损，这为COPD的临床诊治提供了新的思路。