Ehlers-Danlos综合征合并脊柱侧凸1例诊治体会并文献复习

宋慧芯 余可谊

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730）

Ehlers-Danlos 综合征（Ehlers-Danlos syndrome,EDS），又称为弹力过度性皮肤，伴皮肤和关节松弛及皮肤毛细血管破裂，是一种罕见的结缔组织遗传性疾病。常有骨骼肌肉系统受累，表现为关节疼痛、肿胀，关节不稳，脊柱畸形三联征。根据临床表现及病理、遗传学诊断，EDS可分为经典型、皮肤弹性异常增高型、血管型、脊柱侧后凸型、关节松弛型、皮肤脆弱型等13 种分型[1]。其中，脊柱侧后凸型较为罕见，仅占全部类型的1%。我院收治脊柱侧后凸型患者1例，行侧凸矫正脊柱融合术，随访2年，报告如下。

1 临床资料

患者，男，12岁，因“发现背部突起1年半，加重1年”入院。患者自幼全身皮肤松弛（图1），皮肤易受伤且不易愈合，轻触伤可致皮下出血、瘀斑，4岁才可直立行走，易摔倒。当地医院行全脊柱正侧位X线检查提示“胸腰段脊柱后凸”。一姐有类似面容。查体正常步态，颈部不短，发际不低，正常体型。身高167.5 cm，体重66 kg。患者皮肤松弛，弹性较差，毛发正常，无蜘蛛指趾，腕征（-）。无眉弓距增宽、高上腭，巩膜及牙齿未见明显异常。双肩等高，脊柱胸腰段后凸畸形。四肢各关节活动度增大，能过度后伸，以手腕和掌指关节为著。除上述症状之外，无明显关节肿胀、疼痛，上肢精细动作正常。神经系统查体正常。

X 线片示：腰段脊柱左侧凸，Cobb 角20°；胸腰段后凸，Cobb角75°，伴有T12、L1椎体楔形变（图2）。

2 诊断与鉴别诊断

根据Eric的总结，EDS全部分型整体发病率约1/5000，而脊柱侧后凸型更为罕见[2]。脊柱侧后凸型EDS 患者的诊断需典型的临床特征结合分子遗传学检测[3-5]。不同类型胶原合成相关基因的异常引起EDS 表型的突变，不同类型EDS 的临床特征不同，皮肤伸展过度、关节过度活动及组织脆弱最为常见。患者出现一种或多种EDS特征性表现（关节松弛、皮肤柔软、皮肤紫癜）的组合时，应疑诊EDS，典型的临床表现还包括：先天性肌张力低下；早发的进行性脊柱侧凸；广泛性关节松弛；皮肤脆弱，巩膜异常等；此外部分患者还会有创伤后萎缩性瘢痕、中动脉破裂、大动作发育延迟等表现。进一步的诊断依赖于分子遗传学检测，主要包括对PLOD-1 或FKBP14 基因的检测，若检测结果证据不足，可进一步利用高效液相色谱法检测尿赖氨酰吡啶啉和羟赖氨酰吡啶啉的比例，确诊患者该比例平均值为6.0（正常人群中该比例为0.2）[6]。

具体分型则需进一步的分子遗传学检测。2017年比利时科学家Fransiska 根据临床表现和分子生物学诊断将EDS分为13种分型（表1）[1]。

图1 术前大体像

Ⅵ型EDS 与Ⅰ型EDS 的临床表现相似。但Ⅵ型还有脊柱侧后凸，马方样体型及眼部病变等表现，可通过遗传史分析及临床检查给予诊断。Ⅵ型EDS主要的临床诊断指标包括:①皮肤张性增加，通常检查前臂掌侧的皮肤张性；②瘢痕增宽萎缩，这是由伤口愈合不良及易于牵扯而导致；③关节过度松弛，可以累及任何关节，9个关节中至少5个有松弛才算阳性。第5指背伸＞90°（2个关节），拇指背伸接触前臂（2个关节），肘关节过伸＞10°（2个关节），膝关节过伸＞10°（2个关节），腰部前屈能使手心接地（1个关节）[7]。本例患者根据临床诊断标准将其诊断为VI型EDS。

EDS 主要需与马方综合征（Marfan syndrome,MFS）和Loeys-Dietz 综合征（Loeys-Dietz syndrome,LDS)这两种遗传型结缔组织疾病做鉴别诊断。MFS是一种由FBN1 基因突变所致的常染色体显性遗传疾病，临床表现与EDS 类似，常表现为关节松弛，也有关节活动过度和脊柱侧凸等表现，但MFS 患者常还会有不相称的高身材、晶状体脱位、鸽胸和进行性主动脉扩张等表现，且常无明显的皮肤异常表现，由此可进行区别。LDS 主要是由TGF-β通路相关基因突变导致，相较于EDS、LDS患者，心血管异常表现突出，包括主动脉瘤和其他动脉瘤及动脉夹层等，此外，也会有广泛的动脉迂曲、眶距增宽（双眼间距宽）、腭裂或悬雍垂裂等EDS 患者不常见症状[8]。结合本例患者临床表现，可排除MFS和LDS，EDS诊断明确。

图2 术前影像学资料

表1 EDS临床分型[1]

3 治疗及结果

为防止患者脊柱畸形进展，重建躯体平衡。行T12-L1、L1-L2 Ponte 截骨及T12-L1 椎间融合，T9-L4融合固定术，术中出血2000 ml，手术时间6.5 h。

术后2 年随访时，患者一般情况良好，无明显不适，畸形得到有效矫正，胸弯、腰弯平衡重建，脊柱正侧位X线片示脊柱内固定位置良好，脊柱融合确实，融合远端侧凸无进展，躯干平衡，无失代偿现象（图3）。

4 讨论

Ehlers-Danlos 综合征是一种罕见的结缔组织遗传疾病，主要是由编码胶原纤维的基因异常导致，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原纤维均可涉及。患者常表现为不同程度的皮肤伸展过度、关节过度活动及组织脆性过大。目前国际上所公认的疾病名分别来自于丹麦的皮肤科医师Ehlers 及法国的皮肤科医师Danlos 分别在1901 年与1908 年的报道[9,10]。他们指出这些缺陷是由于结缔组织异常所致，并将其命名为EDS。EDS诊断主要根据临床表现，不同分型临床表现有差异，遗传方式也不同（表1）[1,11]。

EDS 罕见且诊断相对复杂，临床工作中，确诊率远低于实际发病率。EDS 的准确诊断基于完整的病史和体格检查，关节脱位、半脱位、疼痛，皮肤易出血、瘀伤及伤口愈合不良等症状均有提示意义，心血管症状和家族史也很重要。根据Courtney 2017 年的研究，儿童EDS患者最常见的症状是关节疼痛、不稳及脊椎侧凸，其中膝关节不明原因疼痛最为常见[12]。体格检查包括对运动范围、脊柱侧凸、皮肤及巩膜等的评估。医师需评估患者皮肤的弹性，看是否有营养不良性瘢痕、条纹、重复性创伤、瘀伤部位的褐色变色（继发于铁血黄素沉积）及皮下球状体等。关节活动度的评估主要根据Beighton 标准（表2），最多9分，＞4分为活动过度。心血管方面的检查主要是超声心动图，用以评估是否有瓣膜和血管异常，如二尖瓣脱垂、主动脉扩张。对于Beighton评分≥5且年龄≥4 岁的高活动度患者，若患者有可疑阳性家族病史，均应考虑进行遗传学咨询，基因检测也有助于对疾病进行分型。

VI型EDS是较为罕见的结缔组织常染色体隐性遗传疾病，除三联征外，患者常伴严重的肌张力减低、脊柱侧凸及马方样体型，此外，部分患者可有蓝色巩膜、骨质疏松、椎骨骨折[13]等表现。该型主要是由于编码赖氨酸羟化酶的PLOD基因突变导致，赖氨酸羟化酶是催化胶原蛋白形成的重要酶，广泛分布于正常的皮肤、骨骼等组织，负责把胶原蛋白中的赖氨醛羟化成羟赖氨酸从而形成胶原蛋白的分子间交链，该酶功能异常直接导致结缔组织中胶原含量及结构异常，引起上述诸多临床症状。值得注意的是，PLOD 基因突变的EDS 患者不一定有脊柱侧后凸表现，易被误诊为经典型EDS[14]，而FKBP-14等非PLOD基因突变的患者也会有脊柱侧后凸表现。

图3 术后2年站立位全脊柱正侧位X线片及大体照

目前，关于Ⅵ型EDS 合并脊柱侧凸患者的治疗，文献报道较少，尤其是国内的报道更少，目前学术界对手术指征与手术方式目前尚无统一标准。Ⅵ型EDS合并脊柱侧后凸患者如不及早治疗，可能会影响呼吸系统，甚至致命[15,16]。考虑到神经血管损伤及软组织愈合不良等潜在风险[17,18]，尤其是前路手术极易损伤髂动脉等大血管及神经，早期部分学者认为应尽量避免手术治疗，尤其是前路手术[19]。Akpinar 等也依据EDS患者术后相关并发症及相关病例提出Ⅵ型EDS 前路脊柱手术需要注意的问题：术中控制性降压、避免钝性分离血管以减少损伤、使用双极电极减少出血、远离主动脉谨慎分离结扎椎体节段动脉、远离血管切除椎间盘[18,20]。Abhijith 等收集了美国外科医师学会NSQIP 数据库中来自五十多家儿童医院2012～2016年间279例EDS患儿的数据，并与非EDS并接受脊柱手术的患者进行对比，该报道是迄今为止有关EDS 最大宗的手术病例报道。NSQIP 数据库是目前唯一由外科医师创建并认证的数据库，出院后随访及时，资料齐全，数据可靠性高。279例患儿中，56例患儿接受脊柱手术（主要为后路脊柱融合术，其中36 例为融合节段超过6 个节段的脊柱畸形矫形手术），23例患者需术中输血，平均输血量444 ml，手术时间平均3.5 h，结果表明，按照常规的围手术期护理标准，EDS 患儿脊柱手术出血与伤口愈合相关的术后并发症的风险不超过非EDS 患者[21]。这与以往的结论和普遍认知有较大出入，即EDS 患者脊柱手术出血、伤口并发症、感染等手术相关并发症高于普通患者，但作者也提到这部分患儿只有1例采取了前路脊柱手术，其余均为后路脊柱手术，并且常规应用去氨加压素。国内目前共报道3 例EDS 合并脊柱侧凸患者，1例行支具治疗，2例行手术治疗，2例均未发生手术相关并发症[22,23]。综上，针对合并脊柱侧凸的EDS患者，手术是安全有效的，应及时予以外科干预。

表2 Beighton评分标准[7]

国内目前尚无与NSQIP相对应的数据库，这可能是国内无大宗EDS病例报道的主要原因。类似NSQIP数据库有利于收集大样本，节省临床研究经费，且触手可得，促进临床研究，节省数据收集时间，尤其是对于罕见的综合征性脊柱侧凸，国内应该推动类似数据库的建设以提高罕见病的临床研究水平。但这种利用已有数据库的研究也有一定的缺点，存在多家中心纳入标准等不统一、数据偏倚、各指标数据不足等问题。

综上，Ⅵ型EDS 是一类极为罕见的遗传性疾病，诊治需多科协作，应进行准确诊断及充分的术前评估，注意合并症，排除手术禁忌后，制定个性化手术治疗方案，选择合适内固定材料和术式，术中及术后[23]均需特别注意出血、伤口并发症及感染发生。根据此病例分析结合文献复习，认为Ⅵ型EDS 合并脊柱侧凸的后路手术治疗安全有效，对于这种病例前路手术应非常慎重，可能会因血管脆性增加引起严重的血管并发症甚至大出血。随着外科技术的发展，这类患者后路脊柱融合手术总体上出血量、伤口愈合相关并发症与一般儿童类似，尽管如此，在交代病情的时候，还需与家长强调这方面潜在的风险。手术策略上，因脊柱周围韧带、肌肉等结缔组织的松弛，融合区上下代偿能力低下，与特发性脊柱侧凸相比，融合节段应适当延长，选择性融合应更加慎重[23]。