抗NMDAR脑炎5例临床分析

谭 慧 王丽敏

（贵阳市妇幼保健院，贵州贵阳 550003）

脑炎包括感染性脑炎和非感染性脑炎，自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是非感染性脑炎中最常见的一类脑炎，由免疫机制介导。其临床表现有精神行为异常、癫痫、认知功能降低等。根据不同的抗神经元抗体和相应的临床临床综合征，AE可分为三类，抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、边缘性脑炎，其他AE综合征。抗NMDAR脑炎为儿童期最常见AE[1-2]，约占AE的80%，成为仅次于播散性脑脊髓炎（ADEM）的第二大免疫介导的脑炎[3]。临床上抗NMDAR脑炎常被误诊为病毒性脑炎，为加深对疾病的认识，故本研究对贵阳市妇幼保健院确诊的5例抗NMDAR脑炎病例资料进行回顾分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月贵阳市妇幼保健院确诊为抗NMDAR脑炎的5例患儿，其中男患儿3例，女患儿2例，均为急性或亚急性起病，年龄3～10岁，平均年龄（6.2±4.62）岁。所有患者均符合《中国自身免性脑炎诊治专家共识》诊断标准[4]。

1.2 方法

分别对5例患儿的临床表现、头颅 MRI、脑电图、脑脊液、抗体检查、治疗及转归进行回顾分析。

2 结果

2.1 临床表现

5例为急性或亚急性起病，其中1例发病前有发热、咳嗽症状。首发症状为意识障碍、抽搐1例，抽搐2例，运动、语言障碍1例，精神行为异常1例。5例患儿均出现不同程度睡眠障碍、记忆力下降、语言功能障碍、四肢不自主动作、惊恐、脾气暴躁。5例患儿中抽搐4例，其中首发症状为运动障碍的患儿住院期间也出现抽搐，抽搐表现有全面强直阵挛发作、局灶性发作及癫痫持续状态，见表1。

2.2 5例患儿行头颅MRI辅助检查结果

其中1例头颅MRI无异常，2例表现为脑沟显著，1例表现为右侧岛叶灰质T2W-FLAIR信号略增高，1例表现双侧侧脑室旁额角可疑斑片状异常信号灶：灰质异位不除外。所有患儿在病程中至少行1次脑电图监测，其中3例监测到清醒期慢波增多、δ刷形波，2例监测到背景活动慢，1例监测到局灶性发作。5例患儿行胸腹CT检查，男性患儿行睾丸B超，女性患儿行腹部B超检查，均未见异常，见表2。

表1 5例抗NMDAR脑炎患儿临床资料

2.3 5例抗NMDAR脑炎患儿脑脊液和血清检查结果

所有患儿均行脑脊液检查，其中1例脑脊液压力轻度升高，其余4例正常。脑脊液细胞数轻度升高3例，5例脑脊液生化糖、氯化物、蛋白均正常。5例患儿均进行了脑脊液和血清中抗NMDAR抗体均为阳性，见表3。

表3 5例抗NMDAR脑炎患儿脑脊液和血清检查结果

2.4 治疗及转归

所有患儿均接受糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗，甲 泼 尼 龙（Pfizer Manufacturing Belgium NV，国 药 准 字H20170197，规格：40 mg/瓶）20 mg/（kg·d），连用 3 d，静脉注射，序惯改为甲泼尼龙 2 mg/（kg·d），1 次 /d，静脉注射4 d。其中4例均给予甲泼尼龙冲击3疗程，出院时改为口服泼尼松（浙江琚制药股份有限公司，国药准字 H33021207，规 格：5 mg×100 片）1.5 mg/（kg·d），顿服。丙种球蛋白（广东双林生物制药有限公司，国药准字 S20003024，规格：2.5 g/瓶）1 g/（kg·d），静脉注射 2 d。3 例因效果差反复应用丙种球蛋白2次。其中1例加用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，国药准字 H20160467，规格：0.2 g/瓶）750 mg/m2，2 次 /d。给予患儿对症治疗，如抗惊厥药物：奥卡西平（北京诺华制药有限公司，国药准字J20171082，规格：0.15 g×50 片）、德巴金 [赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字 H20041435，规格：300 mL ∶ 12 g]，抗精神症状药物：德巴金、奥氮平（西班牙Lilly S.A，国药准字H20160497，规格：5 mg×28片）营养支持、康复训练等。4例病情好转出院，其中3例临床症状消失，1例患儿（使用环磷酰胺）遗留有语言功能障碍、认知功能下降。

3 讨论

自身免疫性脑炎是一类可治的中枢神经系统自身免疫性疾病，2007被DALMAU等[5]首次发起并命名为“抗NMDAR脑炎”，是自身免疫性脑炎最常见类型。研究提示肿瘤、感染及遗传因素与部分AE发病密切相关，是其发病的重要诱因。很多学者认为[6]，肿瘤、病毒或者其他因素损伤神经元，使神经元表面的NMDA受体作为抗原被暴露，B细胞经过一系列的免疫反应过程分化成为浆细胞及记忆B细胞，记忆B细胞进入大脑后经过神经元表面 NMDA抗原再刺激分为成熟浆细胞，释放大量抗体，从而引起自身免疫性脑炎。抗NMDA抗体直接作用于细胞外表面NMDA受体，通过抗体抗原间的交联、内化，使NMDA 受体可逆性减少、功能降低，从而出现一系列精神障碍、意识及运动障碍、癫痫发作、自主神经功能紊乱等临床表现。

抗NMDAR脑炎以育龄青年或儿童多见，呈急性或亚急性起病，可有发热和头痛等症状，一般在 2 周内至数周内达高峰期，典型的临床表现有精神异常、癫痫发作、运动异常、意识障碍、近事记忆力下降、中枢性低通气、自主神经功能紊乱、中枢神经系统局灶性损害：如：共济失调、复视等。临床上根据病情的演变将其分为前驱期、精神症状及癫痫发作期、不随意运动期、无反应期、恢复期，但部分患者常难以明确界定分期。本研究5例患儿为急性或亚急性起病，首发症状包括癫痫发作、运动障碍、精神行为异常。其中1例有发热、咳嗽前驱症状，随后出现意识障碍、抽搐，于当地医院诊断病毒性脑炎。另1例患儿首发症状为发作性肢体抖动，于当地医院考虑为低钙。上述2例患儿未在第一时间接受免疫治疗，一定程度上延误了病情。5例患儿中4例有癫痫发作，其发作形式有全面性强直阵挛发作、局灶性发作及癫痫持续状态。随着疾病进展，5例患儿均出现不同程度的睡眠障碍、记忆力下降、语言功能障碍、四肢不自主动作、惊恐、脾气暴躁。抗NMDAR脑炎患儿肿瘤发生明显低于成人，在≤18 岁、＜14岁、＜12岁的儿童患者中，卵巢畸胎瘤的发生率分别为30%、9%、＜5%[7]。本研究5例患儿中有4例行B超检查均未发现肿瘤。

表2 5例抗NMDAR脑炎患儿辅助检查

抗NMDAR脑炎患者头颅MRI多数无明显异常，部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围，少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点。本研究5例患儿中其中1例头颅MRI正常，1例表现为右侧岛叶灰质T2-FLAIR略高信号，2例表现为脑沟显著，1例表现双侧侧脑室旁额角可疑斑片状异常信号灶：灰质异位不除外。抗NMDAR脑炎患者的脑电图多呈弥漫性或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。本研究中5例患儿脑电图均异常，主要是慢波或背景活动减慢，其中有3例重症患儿监测到δ刷，1例监测到局灶性发作。

脑脊液抗NMDAR抗体阳性是确诊抗NMDAR脑炎的必要条件，本研究中5例患儿脑脊液抗NMDAR抗体检测均为阳性，且脑脊液葡萄糖、氯化物、蛋白含量均未发现异常，仅3例患儿细胞数增高，与其他类型脑炎相比，抗NMDAR脑炎压力、常规及生化检查结果多不具有特异性。

由于抗体与受体结合是可逆性的，当抗体被清除后受体功能恢复，因此抗NMDAR脑炎患者应早期接受免疫治疗[8]。一线治疗包括糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换，病情反复时，可追加丙种球蛋白。二线治疗方案常用的有利妥昔单抗、环磷酰胺等。早期接受免疫治疗的患儿相对预后较好，有15%～25%的患儿可能有复发。本研究中5例患儿均给予丙种球蛋白及激素治疗，3例症状完全消失。2例由于误诊早期未接受免疫治疗，给予激素、丙种球蛋白后恢复不理想，1例签字出院就诊外院加用利妥昔单抗，另1例于本院加用环磷酰胺治疗，均遗留下轻微神经功能障碍。故早期诊断、早期治疗对患儿预后至关重要。病程期间的对症支持治疗，如对癫痫发作和精神症状的症状治疗，康复治疗、营养支持、辅助通气不可免。本研究中5例均加抗精神病药物，2例加用抗癫痫药物。抗NMDAR脑炎若合并肿瘤需切除肿瘤抗肿瘤治疗，本研究5例患儿目前暂未发现肿瘤，但需定期复查胸部CT、腹部B超，发现隐藏肿瘤。

综上所述，由于抗NMDAR脑炎临床症状复杂且不典型，临床医生缺乏对此病的认识，因此对于不明显原因出现精神行为异常、言语减少、癫痫发作、肢体异常运动等，当初始治疗无效，病情进一步加重以及反复癫痫发作时，应及时行脑电图、头颅MRI、脑脊液和血清相关抗体检查，做到早诊断、早治疗。