肺炎克雷伯菌肝脓肿合并脓毒性肺栓塞30例临床分析

张森森， 张纳新

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）为革兰阴性杆菌，属于肠杆菌科克雷伯菌属，为兼性厌氧菌，是重要的条件致病菌。该菌存在于人和动物的泌尿道、肠道、呼吸道、生殖道，可在全身各部位发生感染，但尿路和呼吸道感染最常见。细菌性肝脓肿是由于细菌经肝动脉、门静脉和胆道等各种途径进入肝，肝实质发生炎症坏死，形成脓肿，是一种继发性感染性疾病。糖尿病患者是高发人群，肺炎克雷伯菌是肝脓肿的主要致病菌。

高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent variant ofKlebsiella pneumoniae，hvKP）所致的感染性疾病逐年增多，病情进展快且预后差，常表现为肺炎克雷伯菌肝脓肿（K. pneumoniaeliver abscess，KPLA）及伴随的肝外感染。hvKP感染多发于社区，可表现为肝脓肿、肺炎、脑膜炎、眼内炎等。如出现上述1种或多种并发症时称为肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（invasionK. pneumoniaeliver abscess syndrome， IKPLAS）[1]。IKPLAS累及肺部表现为肺炎克雷伯菌所致肝脓肿合并脓毒性肺栓塞（septic pulmonary embolism caused byK.pneumoniaeliver abscess， SPE-KPLA），本文对天津市第三中心医院2013年8月－2019年12月收治的30例SPE-KPLA患者临床资料进行总结，结合文献复习分析此类患者临床特点、胸部影像学表现、治疗转归，以提高对该疾病的认识，及早进行有效的治疗。

1 材料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 2013年8月－2019年12月，共收治1 200例肝脓肿患者（排除多次住院患者），包括肝外科1 002例、消化科121例、呼吸科12例、内分泌科31例、胸外科2例、重症医学科32例。其中诊断SPE-KPLA患者30例，计有2013年2例，2014年2例，2015年1例，2016年1例，2017年9例，2018年6例，2019年9例；来自肝外科20例，呼吸科4例，消化科2例，内分泌科1例，胸外科1例，ICU 2例；女10例，男20例；年龄为21～82岁。

1.1.2 入选标准 SPE-KPLA入选标准参考Cook等[2]的研究：①胸部CT显示多个结节、磨玻璃影、斑片影、外周楔形影，与脓毒性肺栓塞相关；②KPLA是感染来源；③给予抗感染治疗后，临床和影像学表现改善；④排除肺部其他病变。

1.2 方法

收集30例患者临床资料：性别、年龄、症状、合并症、实验室资料、细菌培养并药敏试验（引流液培养、痰培养、血培养）、影像学检查（腹部B超、上腹CT、胸部CT）、抗菌药物治疗、手术操作、并发症、治疗药物、住院时间和预后。

2 结果

2.1 临床资料

30例患者均是以发热起病，伴随症状有寒战、恶心、呕吐、乏力、腹痛、咳嗽、咯痰，甚至神志改变、视物模糊等。2例伴1型糖尿病，21例伴2型糖尿病，4例初次发现血糖升高，3例未见血糖异常。30例患者中2例入院时即发生脓毒症休克，收入ICU；入住普通病房6例（肝外科4例、呼吸科2例），治疗期间病情进展，转入ICU行气管插管、机械通气、血液滤过等生命支持治疗；1例患者急腹症入院，腹CT提示肝脓肿破裂，急诊手术后转入ICU治疗；3例患者合并眼内炎；1例合并细菌性腹主动脉瘤破裂，患者最终死亡。见表1。

表1 30例患者临床表现、辅助检查及治疗转归Table 1 Clinical manifestations， laboratory tests， and outcomes of 30 patients with invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess

表1（续）Table 1（continued）

2.2 辅助检查

16例患者白细胞明显升高（≥10×109/L），26例中性粒细胞比例升高（≥0.75），10例血小板降低（＜100×109/L），其中4例＜30×109/L。6例患者入院时肌酐明显升高（≥111 μmol/L），16例丙氨酸转氨酶明显升高（≥50 U/L），28例白蛋白明显降低（＜40 g/L），12例总胆红素明显升高（≥20.5 μmol/L），20例糖化血红蛋白明显升高（≥7%），所有患者C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）均呈不同程度升高。

2.3 影像学检查

腹部B超示肝脓肿位于肝右叶20例，肝左叶7例，尾状叶1例，双叶分布2例。胸部CT全部合并肺部病变，最常见的CT表现为血管滋养征（图1A白箭）、有或无空洞的结节（图1B白箭）、斑片状磨玻璃影（图1B黑箭）和外周楔形影（图1C）。其他CT表现肺脓肿（图1D白箭）、晕征（图1E1白箭）和反晕征（图1E1黑箭）。每例患者都有两种以上的影像学表现。21例（70.0%）患者出现胸腔积液（图1E1）。经治疗后复查胸部CT，图E患者可见原有的反晕（图1E1），复查CT演变为空洞（图1E2）。

图1 肺炎克雷伯菌肝脓肿致脓毒性肺栓塞患者胸部CT图像Figure 1 Chest CT images of patients diagnosed with Klebsiella pneumoniae liver abscess and septic pulmonary embolism

2.4 病原学检查

菌血症9例，血培养均为肺炎克雷伯菌；肝脓肿引流液培养阳性17例，均为肺炎克雷伯菌，痰培养肺炎克雷伯菌10例。肝组织培养肺炎克雷伯菌1例，腹腔积液培养肺炎克雷伯菌1例。3例患者血、痰、引流液培养均为肺炎克雷伯菌，且药敏结果一致，考虑为同源。1例引流液培养、痰培养、肝组织培养、腹水培养为肺炎克雷伯菌，余26例为血、痰及引流物培养中1项或2项为肺炎克雷伯 菌。

药敏试验中涉及药物：阿米卡星、氨苄西林、氨苄西林-舒巴坦、头孢唑林、头孢吡肟、头孢哌酮-舒巴坦、头孢噻肟、头孢西丁、头孢他啶、头孢呋辛、环丙沙星、厄他培南、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、美罗培南、哌拉西林、 哌拉西林-他唑巴坦、甲氧苄啶-磺胺甲唑。9例血培养阳性患者中，9株细菌全部对氨苄西林耐药，其中2株对哌拉西林耐药，对其他药物敏感。10例痰培养中，10株细菌全部对氨苄西林耐药，其中3株对哌拉西林耐药，1株对氨苄西林-舒巴坦耐药，1株对哌拉西林-他唑巴坦耐药，1株对环丙沙星耐药。17例引流液培养，分离出17株细菌全部对氨苄西林耐药。1株细菌肝组织培养、1株腹水培养，为同一患者，所得肺炎克雷伯菌均对氨苄西林耐药，对其他药物敏感。以上所有菌株均为超广谱β内酰胺酶（ESBL）阴性菌株。

2.5 治疗及预后

30例患者均使用抗菌药物治疗，应用头孢哌酮-舒巴坦18例，哌拉西林-他唑巴坦2例，厄他培南4例，亚胺培南-西司他丁4例，美罗培南2例。其中3例使用亚胺培南-西司他丁的患者，症状好转后，降阶梯给予头孢哌酮-舒巴坦；1例使用美罗培南的患者，降阶梯予头孢哌酮-舒巴坦。19例行肝脓肿穿刺置管引流，1例肝脓肿破裂术后留置脓腔引流管。10例肝脓肿未液化。21例伴有胸腔积液，其中6例行胸腔置管引流术，其中2例脓胸形成。9例患者在入院后7 d内出现严重并发症，包括急性肾损伤、脓毒症休克和急性呼吸衰竭，而转入ICU。9例患者ICU住院时间为2～40 d，平均入住ICU 15 d。1例患者在ICU死亡，死于细菌性腹主动脉瘤破裂，难治性休克。3例合并眼内炎患者，经积极全身及局部抗感染治疗，均好转。平均住院（28±14）d。最长65 d。

3 讨论

SPE-KPLA患者中中青年男性居多，多有糖尿病，血糖控制不佳[3-5]，多以发热、寒战、乏力、咳嗽、腹痛就诊，部分患者就诊时已有感染性休克，实验室检查中血常规白细胞、中性粒细胞比例、PCT、CRP、D-二聚体升高明显，血小板多降低，部分患者血清转氨酶、总胆红素升高，合并急性肝功能不全，甚至多脏器功能衰竭[6-8]。肝脏超声发现肝脓肿，多位于肝右叶，常单发，脓肿多个囊腔，且不易液化。胸部CT示肺部多发、多形态的病灶，排除其他肺部疾病。血培养、痰培养、肝脓肿引流液培养为肺炎克雷伯菌，SPEKPLA诊断明确。目前脓毒性肺栓塞诊断是基于胸部CT征象和感染的临床证据。本研究显示1 200例肝脓肿患者中有30例被诊断为SPE-KPLA，占2.5%。Chou等[3]发现在221例肝脓肿患者中，SPEKPLA占6%，肺部小结节X线胸片上很难发现，需行薄层CT检查，单纯行X线胸片可能低估了SPEKPLA的发病率。脓毒性肺栓塞是KPLA的肺部转移性并发症，由菌血症和感染性血栓性静脉炎引起。脓毒性栓子最可能形成途径是肝脓肿侵犯肝静脉，导致感染性静脉炎，并扩散到下腔静脉和右心，最终进入肺循环[8]。SPE-KPLA在CT图像上不能直接观察到，诊断有赖于肺部征象。SPEKPLA的典型CT表现包括周围结节有或无空洞、滋养血管征、周围楔形影、晕征、胸腔积液[9]。本研究中，上述征象都存在，且同一患者可同时表现出多种征象。胸部CT在治疗过程中动态演变，外周楔形影、实变、结节影再次复查时可演变为多发空洞或肺脓肿，属于肺炎克雷伯菌引起的坏死性肺炎，并不代表疾病的恶化，而是疾病的发展过程。但有部分患者肺部感染重，甚至发展为呼吸衰竭，需要机械通气改善。

本研究采集的菌株来自于血培养、痰培养、脓肿引流物培养、肝组织培养、腹水培养，共38株细菌，全部对氨苄西林耐药，ESBL均阴性，5 株对哌拉西林耐药，1株对哌拉西林-他唑巴坦耐药，1株对环丙沙星耐药，对其余抗菌药物均敏感。Chou等[3]报道引起肝脓肿的肺炎克雷伯菌菌株是社区获得性的，而不是天然的耐多药菌株，研究中分离的菌株均表现出高黏滞表型，高黏滞表型与IKPLAS的发生有关。

国内对于合并糖尿病的KPLA患者，通常选择第三代头孢菌素或联合硝基咪唑类或单用喹诺酮类抗感染[10-11]。本组18例给予头孢哌酮-舒巴坦，经2～4周抗感染，白细胞、CRP、PCT均下降，胸部阴影减少或消失，肝脓肿缩小，未再升级抗生素，故第三代头孢菌素是SPE-KPLA的首选。入住ICU的重症患者均使用碳青霉烯类抗感染（厄他培南3例，亚胺培南-西司他丁4例，美罗培南2例），1～3周后，临床症状及实验室检查、影像学好转，降阶梯给予头孢菌素类抗感染。30例患者住院平均时间为28 d。单发脓肿患者平均住院时间为28 d，多发脓肿患者（6例）平均住院29 d。国外报道单发脓肿抗感染疗程2～4周，多发脓肿6周左右[12]。本研究中多发脓肿患者治疗时间并未延长，考虑与菌株药敏情况，且抗感染及时、有效相关。中国台湾早在1986年发现IKPLAS，肺炎克雷伯菌为敏感菌株，属于社区获得性感染，而近期报道，由于hvKP菌株获得了抗生素耐药性，出现了耐多药菌株，可能是通过质粒转移了多重耐药基因[13]。所以要重视抗生素的合理选用，早期、足量、足疗程，减少联合用药，选取碳青霉烯类抗生素或升级抗感染药物时，需谨慎，避免滥用抗生素，出现耐多药细菌。

KPLA来源于侵袭感染，不易液化，且多囊。在积极抗感染的同时，肝脓肿穿刺引流是治疗本疾病的基础，本组9例患者行肝脓肿引流，多发肝脓肿中3例置管2条，1例3条，1例4条，充分引流。出院时脓腔均缩小。KPLA总疗程通常是引流成功后结合抗菌药物静脉给药3～4周，当引流量小于10 mL/d、持续3～5 d、体温正常后，B超示脓肿明显缩小，予以拔出引流管。有报道称，目前介入治疗肝脓肿已成为主要手段，但对于药物及引流吸收无改善、脓肿破溃和多发肝脓肿等，仍有手术治疗意义[11]。本研究病例中1例由于肝脓肿破裂合并重症脓毒血症患者行开腹手术治疗，术中给予腹腔清理及脓腔留置引流管，预后良好。

SPE-KPLA合并眼内炎，病情常进展迅速，预后差，严重者可失明甚至眼球摘除，治疗主要包括玻璃体腔内注药和玻璃体切除术[14]。由肺炎克雷伯菌引起的细菌性动脉瘤鲜有报道[15-16]。细菌性动脉瘤病情凶险，需要外科手术治疗。肺炎克雷伯菌的致病力与其荚膜多糖有关，肺炎克雷伯菌共78种血清型，K1是毒力最强且最常见的血清型，Tan等[17]发现转移性脓毒性并发症通常是由血清型K1或K2引起的，也有文献报道，非K1/K2型也可导致严重的侵袭性感染[18]。本研究局限性是未检测患者血清型，不能进一步分析表型、基因型及菌株毒力等。

IKPLAS临床表现复杂，起病隐匿，病情程度轻重不一。脓毒性肺栓塞影像学表现有多种征象。本组分离的肺炎克雷伯菌多为敏感菌，但侵袭力强。SPE-KPLA合并眼内炎、脑膜炎、细菌性动脉瘤等，预后较差。故肝脓肿患者合并脓毒性肺栓塞征象，一定要警惕IKPLAS，积极抗感染治疗，首选第三代头孢菌素加酶抑制剂，争取尽早肝脓肿引流，注意其他脏器播散情况。