中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌临床疗效Meta分析

张功，任建琳，张莹瑄，王慧，吴杏黎，陆鑫熠

论著·中医药信息学

中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌临床疗效Meta分析

张功，任建琳，张莹瑄，王慧，吴杏黎，陆鑫熠

上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071

系统评价中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌的临床疗效。检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）及中国重要会议论文全文数据库中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌随机对照试验（RCT），检索时间范围为建库至2018年11月。采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，应用RevMan5.3进行Meta分析。共纳入13项RCT，涉及患者964例。Meta分析结果显示：与对照组比较，试验组明显提高卡氏评分（RR＝0.35，95%CI[0.26，0.49]，＜0.000 01），改善手足综合征（RR＝0.55，95%CI[0.38，0.79]，＝0.001），减少白细胞降低（RR＝0.66，95%CI[0.49，0.89]，＝0.006），减轻恶心呕吐（RR＝0.51，95%CI[0.36，0.72]，＝0.000 2），减轻腹泻（RR＝0.49，95%CI[0.35，0.68]，＜0.000 1），增加CD3+、NK细胞计数（RR＝5.62，95%CI[3.08，8.16]，＜0.05；RR＝7.18，95%CI[5.31，9.06]，＜0.05）。试验组对瘤体有效率与对照组比较差异无统计学意义（RR＝0.78，95%CI[0.57，1.05]，＝0.10）。中医药辅助卡培他滨片维持治疗晚期结直肠癌患者疗效优于单纯化疗，可改善患者生活质量，减轻化疗毒副作用，提高机体免疫力，但尚需更多大样本高质量的RCT验证。

中医药；结直肠癌；卡培他滨片；系统评价

2018年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3、5位，其中新发病例37.6万例，死亡病例19.1万例[1]。化疗是目前治疗晚期结直肠癌的常用手段，但药物高毒性和后续药物选择困境是其治疗的瓶颈。维持化疗在一线治疗控制肿瘤之后，可有效延缓肿瘤进展，防止肿瘤复发转移，延长患者生存期，减轻毒副作用。卡培他滨片是广泛应用于临床的维持化疗药，卡培他滨片单一疗法是公认的治疗方法在转移性结直肠癌[2]，但其维持化疗存在手足综合征、腹泻、恶心、呕吐等毒副作用。

临床研究显示，中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌可提高机体耐受性，提高疗效，减轻毒副作用，改善生活质量并延长生存期。本研究对中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，为临床治疗结直肠癌提供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：RCT。（2）研究对象：经病理确诊为原发性结直肠癌者。（3）干预措施：对照组为卡培他滨片维持化疗；试验组在对照组基础上同时服用中药。（4）结局指标：①瘤体有效率。根据世界卫生组织制定的疗效标准进行肿瘤客观疗效评价，CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为疾病稳定，PD为疾病进展，瘤体有效率（%）＝（CR＋PR）÷总例数×100%。②生活质量。Karnofsky功能状态评分（卡氏评分）在治疗后较治前增加≥10分时为改善，治疗后较治疗前减少≥10分为下降，变化＜10分者为稳定。③不良反应。根据WHO化疗急性及亚急性毒性分级标准进行评价[3]，将不良反应分为0～Ⅳ级，主要包括手足综合征、白细胞减少、恶心呕吐、腹泻。④免疫功能。包括自然杀伤（NK）细胞、CD3+、CD4+、CD8+细胞计数和CD4+/CD8+。

1.2 排除标准

①患者未经病理检查确诊；②无相关结局指标数据文献；③综述、动物实验等非RCT文献；④联合采用针灸、推拿等理疗手段。

1.3 检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网），其他检索途径采用Google学术、百度学术。检索时间为建库至2018年11月。采用主题词检索，中文主题词为：结直肠癌、大肠癌、中医药、卡培他滨、希罗达、随机。外文检索主题词为colorectal cancer、traditional Chinese medicine、TCM、capecitabine、Xeloda、RCT。

1.4 文献筛选和资料提取

由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，采用事先设计的资料提取表提取数据，如遇分歧讨论解决或交由第三方裁定。提取内容包括：①基本特征：作者、发表年份、样本量、年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标、随访；②方法学特征：随机分配方法、随机方案隐藏、盲法。

1.5 纳入文献质量评价

由2名研究者独立参照Cochrane协作网偏倚风险评价工具对纳入研究进行方法学质量评价，意见不一致时通过讨论或由第3名研究者解决。具体包括：①随机分配方案生成；②隐蔽分组；③对患者、试验人员实施盲法；④对结果评价实施盲法；⑤结果数据不完整；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为效应量，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差作为效应量，各效应值设95%可信区间（CI）。首先采用卡方检验对纳入研究进行异质性检验。若不存在异质性或异质性较小（2≤50%，≥0.1）则采用固定效应模型；若存在异质性（2＞50%，＜0.1）则分析异质性原因，若无临床异质性则采用随机效应模型。若某结局指标文献≥10篇，采用漏斗图检验发表性偏倚。＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征

通过数据库检索获得文献254篇，剔除重复后获得文献212篇，阅读文题和摘要排除159篇，阅读全文复筛排除40篇，最终纳入13项RCT[4-16]，共涉及患者964例，其中试验组489例，对照组475例。文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

研究者例数 年龄 干预措施干预周期结局指标 TC TC TC 张微微[4]3030 67±1163±13 卡培他滨＋健脾解毒方卡培他滨 6周① 金雪华[5]3030 －－ 卡培他滨＋归脾汤卡培他滨12周①②⑤⑥ 李辰慧[6]5050 41～7243～74 卡培他滨＋辨证处方卡培他滨直到肿瘤进展②⑩⑪ 焦士洁[7]4545 55～7845～75 卡培他滨＋滋补汤卡培他滨 8周②③ 边士昌[8]2020 －－ 卡培他滨＋固本抑瘤方卡培他滨12周⑦⑧⑨⑩⑪ 谢晶[9]3030 43～7245～70 卡培他滨＋健脾益气方卡培他滨 6周⑦⑧⑨⑩ 毛雪梅[10]4442 55～7552～78 卡培他滨＋健脾益气方卡培他滨18周①④ 黄伶[11]3030 7473 卡培他滨＋健脾化痰方卡培他滨24周③④⑤⑥ 孙娜[12]3030 20～6020～60 卡培他滨＋扶正合剂卡培他滨 6周①②③④⑥⑦⑧⑨⑩ 刘桂伟[13]5050 45～7543～74 卡培他滨＋复方中药组方卡培他滨直到肿瘤进展③④⑤⑥⑩⑪ 王智健[14]5656 62～7962～79 卡培他滨＋健脾化痰方卡培他滨24周②③④⑤⑥ 李宇清[15]3224 28～7928～79 卡培他滨＋中药复方卡培他滨18周①② 黄国栋[16]4238 44～7343～72 卡培他滨＋天马颗粒卡培他滨 6周①

注：T.试验组；C.对照组；“－”.无数据；①瘤体有效率；②卡氏评分；③手足综合征；④白细胞减少率；⑤恶心呕吐；⑥腹泻；⑦CD3+；⑧CD4+；⑨CD8+；⑩CD4+/CD8+；⑪NK细胞

2.2 纳入研究质量评价

3项研究[6，9，14]采用随机数字表法，1项研究[5]采用随机号，其余研究仅提及随机。所有研究均未提及盲法及分配隐藏；所有研究未提及随访情况，无研究报告退出和失访，13项研究均报告了预先指定的结局指标，但难以判断是否存在选择性报告结果。纳入研究风险偏倚评价见图1，纳入研究方法学质量评价见表2。

图1 纳入研究风险偏倚评价

表2 纳入研究方法学质量评价

研究者随机分配 方法分配 隐藏盲法结局 完整性选择性 报告结果其他 偏倚 张微微[4]随机未提及未提及完整未提及未提及 金雪华[5]随机号未提及未提及完整未提及未提及 李辰慧[6]随机数字表法未提及未提及完整未提及未提及 焦士洁[7]随机未提及未提及完整未提及未提及 边士昌[8]随机未提及未提及完整未提及未提及 谢晶[9]随机数字表法未提及未提及完整未提及未提及 毛雪梅[10]随机未提及未提及完整未提及未提及 黄伶[11]随机未提及未提及完整未提及未提及 孙娜[12]随机未提及未提及完整未提及未提及 刘桂伟[13]随机未提及未提及完整未提及未提及 王智健[14]随机数字表法未提及未提及完整未提及未提及 李宇清[15]随机未提及未提及完整未提及未提及 黄国栋[16]随机未提及未提及完整未提及未提及

2.3 Meta分析结果

2.3.1 瘤体有效率

6项研究[4-5，10，12，15-16]报告了瘤体有效率。各研究结果间无统计学异质性（＝0.29，2＝20%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较，差异无统计学意义[RR＝0.78，95%CI（0.57，1.05），＝0.10]。详见图2。

图2 中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌瘤体有效率森林图

2.3.2 卡氏评分

6项研究[5-7，12，14-15]报告了卡氏评分。各研究结果间无统计学异质性（＝0.51，2＝0%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组卡氏评分优于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.35，95%CI[0.26，0.49]，＜0.000 01）。详见图3。

图3 中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌卡氏评分森林图

2.3.3 手足综合征

5项研究[7，11-14]报告了手足综合征。各研究结果间无统计学异质性（＝0.34，2＝11%），采用固定效应模型进行分析。Meta结果显示：试验组手足综合征发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.55，95%CI[0.38，0.79]，＝0.001）。详见图4。

图4 中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌手足综合征发生率森林图

2.3.4 白细胞减少

5项研究[10-14]报告了白细胞减少。各研究结果间无统计学异质性（＝0.17，2＝38%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组白细胞减少率优于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.66，95%CI[0.49，0.89]，＝0.006]。详见图5。

图5 中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌白细胞减少森林图

2.3.5 恶心呕吐

4项研究[5，11，13-14]报告了恶心呕吐情况。各研究结果间无统计学异质性（＝0.38，2＝3%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组恶心呕吐情况优于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.51，95%CI[0.36，0.72]，＝0.000 2]。详见图6。

图6 中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌恶心呕吐森林图

2.3.6 腹泻

5项研究[7，11-14]报告了腹泻情况。各研究结果间无统计学异质性（＝0.35，2＝10%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组腹泻情况优于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.49，95%CI[0.35，0.68]，＜0.000 1]。详见图7。

图7 中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌腹泻森林图

2.3.7 免疫功能

与本组治疗前比较，试验组治疗后CD3+、CD4+、NK细胞计数及CD4+/CD8+比值均明显升高，差异有统计学意义（MD＝-9.71，95%CI[-12.41，-7.01]，＜0.05；MD＝-5.51，95%CI[-8.60，-1.71]，＝0.003；MD＝-6.85，95%CI[-8.67，-5.02]，＜0.05；MD＝-0.49，95%CI[-0.76，-0.22]，＜0.05），CD8+细胞计数降低，但差异无统计学意义（＞0.05）；对照组治疗后CD3+细胞计数明显升高，差异有统计学意义（MD＝-3.85，95%CI[-6.94，-1.22]，＝0.004），CD4+、NK细胞计数及CD4+/CD8+比值升高，CD8+细胞计数降低，但差异无统计学意义（＞0.05）。

2组治疗后比较，试验组治疗后CD3+、NK细胞计数高于对照组，差异有统计学意义（MD＝5.62，95%CI[3.08，8.16]，＜0.05；MD＝7.18，95%CI[5.31，9.06]，＜0.05）；CD4+细胞计数和CD4+/CD8+比值高于对照组，CD8+细胞计数低于对照组，差异无统计学意义（＞0.05）。2组治疗前免疫功能CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞计数和CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（＞0.05）。详见表3。

表3 中医药辅助卡培他滨片维持治疗大肠癌免疫功能指标Meta分析

项目指标纳入文献例数 异质性检测分析模型MD95%CIP值 试验组对照组 I2值/%P值 试验组治疗前后CD3+3[8-9，12]8080 00.52固定-9.71-12.41，-7.01＜0.05 CD4+3[8-9，12]8080 820.004随机-5.51 -8.60，-1.710.003 CD8+3[8-9，12]8080 960.000 01随机2.60 -4.99，10.340.49 CD4+/CD8+5[6，8-9，12-13]190190 880.000 01随机-0.49 -0.76，-0.22＜0.05 NK3[6，8，13]130130 00.97固定-6.85 -8.67，-5.02＜0.05 对照组治疗前后CD3+3[8-9，12]8080 40.35固定-3.85 -6.49，-1.220.004 CD4+3[8-9，12]8080 700.04随机-2.96 -6.01，0.090.06 CD8+3[8-9，12]8080 950.000 01随机2.05 -4.57，8.660.54 CD4+/CD8+5[6，8-9，12-13]190190 880.000 01随机-0.07 -0.31，0.180.59 NK3[6，8，13]130130 00.89固定0.14 -1.81，2.080.89 2组治疗后CD3+3[8-9，12]8080 00.86固定5.62 3.08，8.16＜0.05 CD4+3[8-9，12]8080 920.000 01随机2.10 -3.80，8.000.49 CD8+3[8-9，12]8080 860.000 7随机1.64 -2.44，5.710.43 CD4+/CD8+5[6，8-9，12-13]190190 950.000 01随机0.35 -0.09，0.800.12 NK3[6，8，13]130130 00.85固定7.18 5.31，9.06＜0.05 2组治疗前CD3+3[8-9，12]8080 00.78固定-0.38 -3.14，2.380.79 CD4+3[8-9，12]8080 00.93固定-0.13 -1.64，1.370.86 CD8+3[8-9，12]8080 80.34固定-1.09 -2.51，0.320.13 CD4+/CD8+5[6，8-9，12-13]190190 00.54固定-0.04 -0.12，0.040.31 NK3[6，8，13]130130 00.96固定0.17 -1.72，2.060.86

2.4 发表偏倚分析

本研究较系统地检索了中医药辅助卡培他滨片治疗结直肠癌的研究，所有研究均为阳性结果发表，未见阴性结果，纳入文献研质量，且所有纳入分析的研究均为中文，因此存在一定的发表偏倚。

3 讨论

卡培他滨片维持化疗可明显提高一线化疗后总有效率，但其对一线化疗产生的毒副作用脱发、神经毒性、恶心、呕吐、皮肤色素沉发生率改善无明显作用[17]。本研究表明，中医药辅助卡培他滨片维持治疗结直肠癌优于对照组，可明显提高患者生存质量，改善手足综合征，减轻胃肠道反应，减少白细胞降低情况。

机体免疫功能抑制是肿瘤发生发展的重要原因，当免疫功能低下时，免疫系统尽管能识别肿瘤细胞，但无法启动机体抗肿瘤免疫应答，导致肿瘤发病率增加，同时伴随肿瘤细胞生长调控异常及抗肿瘤免疫功能失调等情况出现，在正常机体内各免疫细胞相互作用，维持机体的正常免疫功能，调节性T细胞是一类控制宿主自身免疫反应且具有抑制作用的T细胞亚群，对维持自身免疫稳态及宿主抗肿瘤免疫起到一定程度的抑制作用[18]。CD4 T细胞具有调节免疫反应活性，辅助B细胞产生抗体，分泌细胞因子，对肿瘤产生杀伤作用，CD8 T细胞具有免疫抑制作用。CD3+为T细胞总数，一般为CD4+和CD8+细胞数之和。化疗在杀死癌细胞同时也会杀伤正常细胞，对多种脏器和组织产生损害，尤其损伤免疫组织或器官，引起T淋巴细胞亚群的重新分布而导致免疫功能紊乱，从而降低机体免疫功能。NK细胞属于固有免疫细胞的一员，在肿瘤的免疫监视过程中发挥着极其重要作用[19]。NK细胞作为机体抗肿瘤及抗感染的第一道防线，在杀伤肿瘤细胞过程中，不需要肿瘤特异性抗原的识别便可直接发挥杀伤效应，故NK细胞对肿瘤细胞杀伤作用比T淋巴细胞更直接、更迅速。本研究显示，中医药辅助卡培他滨片维持治疗可改善结直肠癌肠癌患者的免疫功能，增加T细胞、NK细胞数量，提高免疫功能。

综上所述，中医药辅助卡培他滨片维持化疗治疗结直肠癌疗效显著。但目前文献较少，RCT文献质量相对较差，尚需更多设计严谨、多中心、随机双盲对照试验以增强Meta分析结论的可靠性。

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Meta-analysis on Clinical Efficacy of TCM Combined with Capecitabine Maintenance Therapy for Colorectal Cancer

ZHANG Gong, REN Jianlin, ZHANG Yingxuan, WANG Hui, WU Xingli, LU Xinyi

To systematically evaluate the clinical efficacy of TCM combined with capecitabine maintenance therapy for colorectal cancer.RCTs about TCM combined with capecitabine maintenance therapy for colorectal cancer from Pubmed, Embase, Cochrane Library, CNKI, Wanfang Data, VIP Database and Full Text Database of Chinese Important Conference Papers were searched by computer. The searching time was from the establishment of the databases to November 2018. Cochrane bias risk assessment tool was used to evaluate the quality of the included research, and RevMan5.3 software was used for meta-analysis.Totally 13 RCTs were included, involving 964 cases. Meta-analysis results showed that: compared with the control group, the experiment group significantly improved KPS score (RR=0.35, 95%CI [0.26, 0.49],<0.000 01), improved hand-foot syndrome (RR=0.55, 95%CI [0.38, 0.79],=0.001), decreased leucopenia (RR=0.66, 95%CI [0.49, 0.89],=0.006), reduce nausea and vomiting (RR=0.51, 95%CI [0.36, 0.72],=0.000 2), decreased diarrhea (RR=0.49, 95%CI [0.35, 0.68],<0.000 1), increased CD3+and NK cell counts (RR=5.62, 95%CI [3.08, 8.16],<0.05; RR=7.18, 95%CI [5.31, 9.06],<0.05) There was no statistical significance in the effective rate of tumor of both groups (RR=0.78, 95%CI [0.57, 1.05],=0.10).TCM combined with capecitabine maintenance therapy is superior to maintenance chemotherapy alone in the treatment of advanced colorectal cancer. It can improve the quality of life of patients, alleviate the toxic and side effects of chemotherapy, and improve the immunity of the body. The above conclusions need to be further validated by more large samples and high quality RCTs.

TCM; colorectal cancer; capecitabine; systematic evaluation

R273.53；R2-05

A

1005-5304(2020)10-0086-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.201905168

国家自然科学基金面上项目（81873279、81473628）；上海市卫计委临床专项（201840325）；上海市科委医院引导项目（19401935200）；上海中医药大学预算内项目（18LK057）

任建琳，E-mail：renjianlin666@126.com

（2019-05-12）

（2019-09-07；编辑：季巍巍）