炎性指标与新型冠状病毒肺炎患者病情相关性的Meta分析

吉攀，朱洁云，钟枝梅，李红园，庞杰龙，李柏成，张剑锋

随着新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球暴发流行，多个国家和地区相继出现较为严重的疫情。根据世界卫生组织实时统计数据显示，截至欧洲中部时间2020-05-16 10：00，全球累计确诊COVID-19病例约440万，死亡病例超过30万［1］，且全球新增确诊COVID-19病例数量仍处于快速上升阶段。据报道，COVID-19患者多为轻型或普通型，预后良好；部分患者为重型，救治难度大、病死率高［2］。既往研究结果显示，与轻型COVID-19患者相比，重型COVID-19患者白细胞计数（white blood cell，WBC）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性指标均升高［3-6］。Meta分析结果亦显示，PCT、IL-6升高提示COVID-19病情可能加重［7-8］。本研究采用Meta分析方法，分析了炎性指标与COVID-19患者病情的相关性，以期提高临床对COVID-19的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：队列研究、病例对照研究、病例分析。（2）研究对象：COVID-19确诊患者。（3）分组：轻型组包括临床分型为轻型和普通型COVID-19患者，重型组包括临床分型为重型、危重型COVID-19患者。轻型COVID-19：临床症状轻微，影像学检查未见肺炎表现。普通型COVID-19：伴有发热、呼吸道症状，影像学检查可见肺炎表现。成年人符合下列任意一项为重型COVID-19：①出现气促，呼吸频率≥30次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（PaO2）/吸入氧浓度（FiO2）≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。符合下列任意一项为危重型COVID-19：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭并需要在ICU监护治疗［9］。（4）结局指标：WBC、CRP、PCT、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、IL-6、白介素10（interleukin-10，IL-10）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.1.2 文献排除标准 （1）研究对象相同的文献；（2）重复发表文献；（3）样本量＜40的研究或短篇病例报道；（4）炎性指标为住院期间或出院时检测的文献；（5）需要分析的数据不全或缺失，联系作者仍无法获取数据的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、Scopus、Embase、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）及中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间为2020-01-01至2020-05-05，筛选COVID-19患者炎性指标的相关文献，并手动检索纳入文献的参考文献。采用主题词和自由词相结合的检索方式，并根据数据库特点调整检索策略。中文检索词：2019-nCoV、SARS-CoV-2、COVID-19、新型冠状病毒、白介素、血液学指标、实验室指标、血沉、降钙素原、C-反应蛋白、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α； 英 文 检 索 词：2019-nCoV、Coronavirus、COVID-19、SARS-CoV-2、IL-6、IL-10、TNF-α、ESR、procalcitonin、C-reactive protein、Laboratory finding。

本文研究价值：

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的病原学、治疗、预后及重症化预测因子仍是目前亟待研究的科学问题，本文以预后及重症化预测因子为切入点，并通过Meta分析方法发现，白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、红细胞沉降率（ESR）、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）等炎性指标升高可能是COVID-19患者病情加重或死亡的危险因素，这对早期预警COVID-19患者病情变化具有一定参考价值。

本文检索策略：

以PubMed为例，具体检索策略如下：

#1 2019-nCoV OR Coronavirus 2019 OR COVID-19 OR SARS-CoV-2 [Title/Abstract]

#2 IL-6 OR IL-10 OR TNF-α OR ESR OR procalcitonin OR C-reactive protein OR Laboratory finding [All Fields]

#3 #1 AND #2

1.3 文献筛选与数据提取 由两位研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，若有分歧则由第三名研究员协助判断，并尽量联系作者补充缺失的资料。主要提取的数据内容如下：（1）第一作者、发表时间、样本量、研究类型、研究对象及年龄；（2）患者入院或首次就诊时结局指标相关数据；（3）研究质量评价的相关要素。

1.4 质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价纳入研究质量，该量表包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素的确定 3个方面，总分9分，以NOS评分≥6分为高质量研究［10］。

1.5 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行Meta分析，若原始研究数据是以四分位数表示的连续变量，则采用HOZO等［11］提出的方法计算（±s），连续变量以加权均值差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示。采用Q检验（检验水准α=0.1）结合I2判断文献间统计学异质性大小，以P≥0.10且I2＜50%为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；以P＜0.10或I2≥50%为有统计学异质性，分析异质性来源，在排除明显临床异质性影响后，采用随机效应模型进行Meta分析；有明显临床异质性时采用亚组分析或敏感性分析或仅进行描述性分析。纳入文献数≥10时，绘制倒漏斗图以评价文献发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检获得相关文献1 651篇，逐层筛选后最终纳入45篇文献［3-6，12-52］，均为回顾性研究。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果 45篇文献［3-6，12-52］共包括7 834例COVID-19患者，研究对象均为中国人；纳入研究的NOS评分为6～9分，均为高质量研究，详见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 轻型组与重型组患者炎性指标比较 37篇文献［3-6，12-15，20-39，41-44，47-49，51-52］比较了轻型组与重型组患者炎性指标。Meta分析结果显示，重型组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6及IL-10均高于轻型组，差异有统计学意义（P＜0.001）；轻型组与重型组患者TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3.2 死亡组与存活组患者炎性指标比较 8篇文献［16-19，40，45-46，50］比较了死亡组与存活组患者炎性指标。Meta分析结果显示，死亡组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3.3 敏感性分析 敏感性分析结果显示，依次剔除每项文献后轻型组与重型组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6、TNF-α及死亡组与存活组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6比较的合并效应量值均未发生方向性改变，提示结果均较稳定。

2.4 发表偏倚 针对纳入文献数≥10的指标绘制倒漏斗图，结果显示，报道轻型组与重型组WBC、CRP、IL-6的文献分布不对称，提示可能存在发表偏倚；报道轻型组与重型组PCT、ESR的文献分布较对称，提示发表偏倚的可能性较小，见图2。

3 讨论

既往研究表明，COVID-19患者伴有多种炎性指标升高［45］，且炎性指标升高程度与COVID-19病情严重程度呈正相关［12］。TAN等［53］研究发现，重型与轻型COVID-19患者肺部CT检查结果无明显差异，但重型COVID-19患者感染初始CRP即明显升高。中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［9］亦指出，外周血炎性因子如IL-6、CRP等升高可能是重型COVID-19的预警指标，故动态监测炎性指标有助于早期识别重型COVID-19患者。

本次Meta分析共纳入45篇文献，共包括7 834例COVID-19患者，Meta分析结果显示，重型组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6及IL-10均高于轻型组，死亡组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6高于存活组，分析其原因可能为：重型或死亡的COVID-19患者多为高龄且合并高血压、糖尿病等慢性病，而大多数慢性病与感染性疾病有共同特征，如较高的炎性反应状态、免疫功能减弱等［54］。DOOLEY等［55］研究表明，血糖代谢紊乱可导致糖尿病患者巨噬细胞和淋巴细胞功能损伤，免疫功能低下，进而使机体更易并发感染。CRP是炎症、感染和组织损伤的敏感标志物，当机体遭受细菌感染时其水平迅速升高；与此同时，大量来源于甲状旁腺外的PCT产生并释放到血液循环中［7］。既往研究表明，WBC明显升高与COVID-19患者病情恶化及预后不良有关［30］。因此，临床上可通过联合监测WBC、CRP和PCT水平来评估患者病情，鉴别有无合并细菌感染，进而避免抗菌药物滥用；此外，还能指导细菌感染患者及时启动抗感染治疗，避免感染加重而导致脓毒症、脓毒性休克等。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Flow chart and results for literature screening

表2 轻型组与重型组患者炎性指标比较的Meta分析结果Table 2 Meta analysis results for comparison of inflammatory markers between mild group and severe group

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

表3 死亡组与存活组患者炎性指标比较的Meta分析结果Table 3 Meta analysis results for comparison of inflammatory markers between death group and survival group

图2 报道轻型组与重型组WBC、CRP、PCT、ESR及IL-6文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 2 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported WBC，CRP，PCT，ESR and IL-6 between mild group and severe group

CHEN等［47］研究发现，危重型COVID-19患者IL-6水平约为其他分型患者的10倍，且极高的IL-6水平与患者死亡率升高相关。本次Meta分析结果显示，重型或死亡的COVID-19患者IL-6水平明显升高。分析其原因可能如下：（1）IL-6具有很强的促炎作用；（2）细胞因子风暴是一种全身炎性反应，其特征是促炎细胞因子急剧增加［56］，而IL-6可参与到细胞因子风暴中［57］，进而可导致多器官功能衰竭［58］。

综上所述，当前证据表明，炎性指标升高可能是COVID-19患者病情加重或死亡的危险因素，故炎性指标可作为COVID-19患者住院期间病情恶化的早期预警指标。本次Meta分析纳入文献数量多，样本量较大，且均为高质量研究，结果较为可靠。但也存在一些局限性：（1）纳入研究多为单中心研究，可能存在选择偏倚；（2）多数研究未明确患者的纳入标准，且患者病程不一致；（3）纳入研究均为回顾性研究，存在混杂偏倚；（4）报道轻型组与重型组患者WBC、CRP、PCT、ESR、IL-6的研究存在较大的统计学异质性，且因无合适截点，故未进行亚组分析；（5）因COVID-19为新发传染病，故发表偏倚较大，在解释结果时应注意；（6）部分炎性因子的研究报道较少，检验效能可能不足。

作者贡献：吉攀撰写论文并对文章负责；朱洁云进行论文的构思与设计、可行性分析，论文的修订；钟枝梅、李红园负责收集资料、提取并分析数据；庞杰龙、李柏成进行文献检索、收集资料、数据整理与分析；张剑锋进行审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。