胃黏膜癌前病变和早癌活检与内镜下黏膜剥离术后病理结果比较

王进武,常玲云,王淑芬，郝长青

(1.林州市肿瘤医院病理科，河南 林州 456550；林州市肿瘤医院内镜科，河南 林州 456550)

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，我国每年胃癌预估新发病例和死亡病例均达数十万，严重危害着人民群众的生命健康安全，因此如何做到胃癌的早诊早治，从而降低我国胃癌的发病率和死亡率已成为重大公共健康问题[1-2]。正确识别腺上皮高级别上皮内瘤变和黏膜内癌是临床病理诊断的难点。本研究回顾性分析了林州市肿瘤医院在2017年7月至2019年7月行内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)切除的153例胃黏膜癌前病变和早癌的术前活检诊断结果和ESD术后病理诊断结果，旨在掌握高级别上皮内瘤变和早癌的病理形态学，提高鉴别癌前病变和早癌的能力。

1 资料与方法

1.1 病例选择本研究基于林州市肿瘤医院承担的中国农村上消化道癌早诊早治筛查工作获取的资料。林州市肿瘤医院2017年7月至2019年7月行ESD切除的胃部病变的患者总数为175例，排除其中未在本院活检的22例，剩余153例在本院进行活检取材的患者纳入本研究进行回顾性分析。153例患者中包括林州籍患者142例和非林州籍患者11例，其中3例为食管和胃双源发癌，本研究只讨论胃腺上皮病变。153例患者中，男103例、女50例，年龄43～85岁，中位年龄62岁。

1.2 标本处理及标记方法按照《癌症早诊早治项目技术方案》(2011年版)[3]要求，内镜检查时对胃部可疑部位咬检，有专职技术人员用小镊子把标本展开铺平，基底面朝上贴滤纸上，立即放入质量分数4%多聚甲醛溶液中固定24 h，常规脱水透明浸蜡，立埋横切，常规HE染色，镜检。对ESD术后标本离体后要展平，并用细针钉泡沫板上，标记口侧肛侧，新鲜标本照相后置入质量分数4%多聚甲醛溶液中固定24 h后取材：去钉，放在蓝底纸上(标病理号、方位、标尺)留图，基底面用墨汁染成黑色，切开组织两侧加标记色留图(2～3 mm间隔切成条状，编号从上向下，标本口侧染红色，肛侧染蓝色)，依次分别放入包埋盒(一条组织放一个包埋盒，组织上下放海绵，防止脱水时组织变形扭曲)。按常规程序脱水透明浸蜡，定向包埋，切片，HE染色，封片。诊断：在切片上标记每条组织口肛侧(或上下侧)，在玻片上用记号笔标记病变组织，并文字记录标签上。绘图：按11的比例打印出标本切开图，按顺序标上对应的切片号，并把切片中标示的病变对应到图片中用红笔标记高级别上皮内瘤变和癌组织区，黑色标记低级别上皮内瘤变组织区，测量图中病灶大小(主要测量高级别上皮内瘤变和癌组织区)。在规范处理组织的基础上，对比术前活检诊断与ESD术后病理诊断中的组织形态学差异。见图1。

1.3 病理诊断标准依据WHO标准浸润作为癌的客观证据，参考慢性胃炎及上皮性肿瘤胃黏膜活检病理诊断共识[4]，由2位长期参加上消化道癌早诊早治项目的病理科医生诊断。主要采用5步看腺法：1)看腺体结构：肿瘤性病变腺体增多、不规则，腺体破坏；2)看细胞，主要看细胞核大小、形态、位置；3)看分界线：肿瘤性与非肿瘤性病变有截然的分界；4)看表面是否有成熟现象，正常的表面上皮都有成熟现象，有分泌功能，肿瘤性病变则无成熟现象； 5)观察腺体与黏膜肌的关系，主要辅助观察是否有更深的浸润。低级别上皮内瘤变与高级别上皮内瘤变鉴别诊断主要是根据细胞核的形态。低级别上皮内瘤变的细胞核呈杆状，主要位于细胞的基底部或中部，很少位于腺体腔缘。而高级别上皮内瘤变的细胞核呈圆形或卵圆形，位于细胞基底、中部和腺体腔缘。活检诊断分级为黏膜内癌、高级别上皮内瘤变伴疑黏膜内癌、高级别上皮内瘤变、低级别上皮内瘤变、炎症或息肉。常见癌组织或疑癌组织的特殊形态见图2。

图1 大体标本处理图

图2 胃癌活检判定的镜下特征及依据

A:腺体密集(×100)；B:分枝状乳头(×100)；C:锐角腺体，出芽(×200)；D:花环状(×200)；E:腺体不全，只有半个腺体(×200)；F:拉长的腺体成乳头状，与正常组织分界清(×100)

2 结果

153例患者中，活检诊断示高级别上皮内瘤变57例、高级别上皮内瘤变伴疑黏膜内癌22例、黏膜内癌61例、炎症或息肉10例、低级别上皮内瘤变3例，ESD术后病理示黏膜下癌21例、黏膜内癌88例、高级别上皮内瘤变38例、低级别上皮内瘤变3例、炎性息肉3例。ESD术后病理诊断为癌的109例中，4例伴小灶低分化腺癌，2例伴印戒细胞癌，余103例为高或中分化腺癌。ESD术后病理诊断示为高级别上皮内瘤变和癌的147例中，7例(7/147，4.8%)活检诊断示炎症。ESD术后病理诊断示黏膜下癌21例中有2例(9.5%，2/21)活检诊断示高级别上皮内瘤变，余19例(90.5%,19/21)诊断符合。术后诊断为低级别上皮内瘤变和炎性息肉的6例活检与术后病理结果一致。高级别上皮内瘤变和癌(疑黏膜内癌归为黏膜内癌)的活检诊断结果与ESD术后病理诊断符合率是70.7%(104/147)，取材不到位原因所致诊断结果不符合者占4.8%(7/147)，无原因不符合者占24.5%(36/147)。

本组活检诊断示高级别上皮内瘤变和癌的140例ESD术后诊断结果示至少为高级别上皮内瘤变。活检诊断示黏膜内癌61例中，有1例ESD术后病理诊断示高级别上皮内瘤变，其术后病灶仅为3 mm×2 mm。活检诊断示高级别上皮内瘤变57例ESD术后病理诊断示只有28例(49.1%，28/57)符合，余29例(50.9%，29/57)ESD术后病理诊断示为癌，包括27例黏膜内癌和2例黏膜下癌。活检诊断示高级别上皮内瘤变伴疑黏膜内癌22例中，17例(72.7%，16/22)ESD术后病理诊断示黏膜内癌，余6例(27.3%，6/22)ESD术后病理诊断示高级别上皮内瘤变。

3 讨论

2000年，WHO肿瘤新分类方法把上皮内瘤变的定义应用到胃肠道上皮癌前病变的诊断中，用高级别上皮内瘤变作为替代既往的重度异型增生和原位癌的诊断[5]。胃早癌诊断首要是从形态学识别出高级别上皮内瘤变，然后把癌鉴别出来，这是病理诊断的一个思路。本研究采用的5步看腺法主要是为了区别肿瘤性与非肿瘤性病变。本组153例活检为高级别上皮内瘤变和癌的140例中，术后至少也为高级别上皮内瘤变。活检诊断示黏膜内癌61例中，有1例ESD术后病理诊断示高级别上皮内瘤变，其术后病灶仅为3 mm×2 mm，作者认为活检和术后诊断都合理，只是术后仅剩下癌旁组织为高级别上皮内瘤变。也有报道[6-8]称太小的病灶活检时已取完，其余60例活检无一例过度诊断。说明我们诊断癌的参照标准中腺体密集，分枝状乳头，锐角腺体，出芽及单个细胞或小巢状浸润，浸黏膜肌，可以作为较可靠的形态学指标，但是需要注意的是腺体密集到什么程度才可定义为癌这较难掌握，这可能需要丰富的诊断经验。本组数据3例低级别上皮内瘤变活检诊断与ESD术后病理诊断结果完全一致，但由于本数据太少，对低级别上皮内瘤变诊断的实用性尚需有更多的数据进一步验证。5步看腺法先看腺体结构有异型，且强调先看结构，然后看细胞的异型，再看癌与癌旁腺体有明确的分界线及肿瘤表面腺体不成熟，此方法可较好识别出分化型肿瘤性病变，有较好的可靠性和实用性，当然这5步应该综合分析，而不能单列任何一条而定论或少任一条而否定诊断。本组57例活检诊断示高级别上皮内瘤变中ESD术后病理诊断只有28例(49.1%,28/57)符合，术后病理诊断证实有27例为黏膜内癌，2例为黏膜下癌，占50.9%(29/57)。这主要是因为活检的高级别上皮内瘤变与黏膜内癌的区分很困难。因此我们诊断中加了高级别伴疑癌这项，把腺体密集程度不够，腺腔中大片坏死，半个腺体，花环状腺体做为形态学指标，结果活检诊断示疑癌有22例，如果归为黏膜内癌，则高级别上皮内瘤变和癌的活检诊断与ESD术后病理诊断符合率是70.7%(104/147)，明显高于目前文献[9-11]报道结果，但这就造成6例(27.3%，6/22)过度诊断。本组21例ESD术后病理诊断为黏膜下癌者，有2例(9.5%，2/21)活检诊断为高级别上皮内瘤变，余19例(90.5%,19/21)诊断较一致。本研究认为单纯从形态学区分高级别上皮内瘤变和早癌有部分病例困难很大，现在我们已注意到2019年第5版WHO胃腺癌分型标准[12]提示胃型肿瘤性病变大部分异型度较低且部分分界线不明显时，可通过免疫组化(或分子病理指标)进一步辨别，这给我们提供了又一思路，也印证了在诊断早癌中的困难。本组数据还显示，7例(7/147，4.8%)活检为炎症者ESD术后病理诊断为高级别上皮内瘤变或癌，可能是活检不准确原因，提示临床诊断一定要结合内镜表现，必要时复检。

总之，本研究所采取的活检诊断手段是诊断高中分化病变的一个较好的具体思路，特别是强调腺管的异常形态学改变，可以很好识别病灶中的肿瘤性病灶。对于少数难以诊断病例，仍需结合临床和(或)免疫组化等其他辅助诊断方法进一步确认。