卢帕他定治疗慢性自发性荨麻疹的疗效观察

薛 峤, 陈 诚, 魏 梅, 张 静,王 玲, 陶晓瑜, 范文葛

(1. 苏州大学附属常熟市第一人民医院 皮肤科, 江苏 常熟, 215500;2. 江苏省无锡市锡山人民医院 皮肤科, 江苏 无锡, 214000)

慢性自发性荨麻疹(CSU)是临床中常见的一种过敏性疾病，长期影响着患者的生活质量。CSU的病因尚不明确，目前多认为是由传染源(如幽门螺杆菌)、食品和药物过敏性超敏反应(类过敏反应)和自身免疫力下降等[1]引发。一直以来，体液免疫失衡被认为慢性自发性荨麻疹发病的重要机制。随着研究[2]的深入，越来越多的结果表明, CSU的发生可能涉及细胞免疫紊乱。富马酸卢帕他定是一种新型抗组胺药物，组胺H1受体和血小板活化因子(PAF)受体的双重拮抗作用在治疗过程中发挥着独特作用[3]。本研究观察富马酸卢帕他定治疗前后CSU患者血浆中T细胞亚群的改变、疗效和不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月—2018年6月江苏省常熟市第一人民医院皮肤科收治的80例CSU患者为研究对象，按照随机数字表法分为2组，最终共72例患者完成试验。治疗组37例，其中男13 例，女24例，发病年龄19～64岁，平均(34.16±15.08)岁，病程2～100月。对照组35例，其中男16例，女19例，发病年龄18～65岁，平均(33.62±14.60)岁，病程2～96月。同时，将35例健康体检者纳入健康组。

纳入标准: 患者符合CSU诊断标准[4], 病程大于6周且无明显诱因，临床资料完整，了解并签署知情同意书。排除标准: 患者就诊前2周内服用过其他抗组胺药、抗胆碱能药、阿司匹林类药物等; 1个月内使用过糖皮质激素等可能影响治疗效果药物的患者; 合并严重心律失常、肝肾功能不全、代谢性疾病、自身免疫性疾病及精神障碍类疾病的患者。2组患者性别、发病年龄及病程及治疗前临床症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究得到医院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

治疗组予以口服卢帕他定(商品名“卢苏”，国药准字H20130047)10 mg/次，每日1次，饭后服用。对照组予以口服氯雷他定口服，(商品名“开瑞坦”，国药准字H10970410)10 mg/次，每日1次，饭后服用。2组疗程为12周。采用流式细胞仪(美国BectonDickinso公司)检测T淋巴细胞亚群分布情况。治疗前及治疗12周后，抽取35例健康体检者及所有患者的外周血静脉血，并加入肝素抗凝，分别加入CD4+、CD3+、CD8+单克隆抗体(法国Imrnunotech公司)作为双标记。

1.3 观察指标

记录2组患者治疗前，治疗后第4、8、12周临床荨麻疹活动度症状评分(USA7), 并评价临床疗效。观察患者治疗前后T细胞亚群的变化、复发情况和不良反应发生情况。整体疗效采用症状积分下降指数(SSRI)进行评估, SSRI=(治疗前UAS7-治疗后UAS7)/治疗前UAS7×100%。痊愈为SSRI≥90%, 显效为60%～<90%, 有效为30%～<60%; 无效为<30%。总有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件分析数据。计量资料若符合正态分布采用(均数±标准差)描述，不符合正态分布的采用中位数、最大值、最小值及四分位数进行描述，根据实际情况组间比较分别采用t检验、U检验及方差分析，组内比较采用配对t检验或Wilcoxon检验; 计数资料采用例数、百分数描述，组间疗效比较选用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床症状评分比较

治疗后4、8、12周，2组UAS7评分均显著下降，不同时点UAS7评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗第4周，治疗组的UAS7评分低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第8、12周，治疗组UAS7评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后UAS7评分比较 分

2.2 2组治疗疗效比较

第4周, 2组治疗总有效率差异无统计学意义(P>0.05); 第8、12周，治疗组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后第4周、8周与12周的疗效比较

2.3 2组治疗前后外周血T细胞亚群各项指标比较

治疗前，治疗组和对照组CD3+及CD8+水平显著低于健康组(P<0.05), CD4+/CD8+比值显著高于健康组(P<0.05)。治疗后，治疗组和健康组各项指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比较，差异无统计学意义(P>0.05); 对照组CD3+及CD8+水平均低于健康组及治疗组, CD4+/CD8+比值均高于健康组及治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。

治疗后，治疗组和对照组CD3+及CD8+水平均较治疗前显著升高, CD4+/CD8+比值较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗组和对照组CD4+水平低于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 2组复发率及不良反应比较

治疗结束后，治疗组有4例复发，复发率12.12%(4/33); 对照组有9例复发，复发率37.50%(9/23), 差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间，治疗组有2例患者出现轻微嗜睡, 1例头痛不适; 对照组3例出现轻微嗜睡、口干等不良反应，但差异无统计学意义(P>0.05)。随疗程进展，患者反应渐轻，均能良好耐受。

表3 2组治疗前后外周血T细胞亚群各项指标比较

3 讨 论

CSU在临床上是一种常见的过敏性疾病，约占慢性荨麻疹的60%，全球有0.6%～1%人群受累[5]。CSU是在无诱因情况下反复发作的瘙痒性风团，一般持续6周以上，有一定程度的血管性水肿荨麻疹性血管炎[6]。目前，由于其病因复杂，发病机制尚未明确。近期不少研究表明，T细胞失衡对此种疾病的发展具有重要影响。研究[7]显示, CSU患者CD3+T细胞、CD8+T细胞构成比减少及CD4+/CD8+比值升高与患者症状的严重程度呈负相关。研究[8]发现, CSU风团组织附近，出现了大量CD3+T细胞、CD8+T细胞的浸润，导致外周血成熟CD3+T细胞比率降低，这些提示机体细胞免疫参与了CSU的发病，且T细胞亚群的紊乱和病情的严重程度相关。卢帕他定是一种新研发的药物，对H1受体及PAF受体具有双重拮抗作用，目前已有学者开始关注其对于细胞免疫调节所产生的影响。PATRIGNANI P 等[9]发现，PAF 受体拮抗剂能够抑制PHA，进而导致外周血中T 淋巴细胞增殖。

本研究发现，治疗后第4、8及12周, 2组患者UAS7评分较治疗前显著下降(P<0.05), 表明2种抗组胺药均能有效控制荨麻疹症状的发作。治疗4周后，治疗组和对照组USA7症状评分及总有效率差异无统计学意义(P>0.05), 提示卢帕他定的短期疗效与传统抗组胺药物疗效相当，与既往研究[10]一致。第8周开始，治疗组UAS7评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，第8、12周，治疗组总有效率均高于对照组(P<0.05), 说明卢帕他定的疗效在时间上有一定依赖性，与国外学者既往研究[11]相符合，表明随着治疗时间的延长，卢帕他定能发挥更好的疗效，且能够控制荨麻疹症状，目前疗效与时间的依赖性的原因尚不清楚，推测与其部分药理机制对机体产生的免疫调节作用有关。治疗组和对照组CSU患者治疗前外周血CD3+T细胞及CD8+T细胞水平与健康组比较显著较低，而CD4+/CD8+比值则显著较高，说明治疗组和对照组患者的外周血T细胞亚群存在一定程度的紊乱。研究[12]发现, CD3+、CD8+淋巴细胞是慢性荨麻疹风团组织的血管周围浸润的主要细胞，浸润后外周成熟淋巴细胞CD3+T细胞数量减少，同时降低了CD4+T细胞的比例。此外，临床研究[2]发现, CD4+/CD8+比值与CSU患者病情严重程度存在密切关系，如果比值升高，则发作面积大、发作频率高，这对病情的监测有重要意义。

治疗前，治疗组和对照组CD4+T细胞水平与健康组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 与既往研究不一致，可能与本研究入组病例不足及患者群体差异有关。治疗后，治疗组和对照组CD3+T细胞及CD8+T细胞水平均较治疗前升高, CD4+/CD8+比值降低，差异有统计学意义(P<0.05), 然而CD3+T细胞水平增加主要原因可能与CD8+T细胞增多有关，提示2种抗组胺药物均能一定程度改善T细胞亚群紊乱状态，调节细胞免疫功能，推测可能与其能够稳定肥大细胞膜，减少组胺释放有关。治疗后，治疗组CD3+T细胞及CD8+T细胞水平升高和 CD4+/CD8+比值下降幅度均较对照组更大，差异有统计学意义(P<0.05), 研究结果表明，卢帕他定较氯雷他定更能够显著调节CSU患者体内T 细胞亚群的水平，并可高效地恢复患者免疫功能状态，继而提高免疫力。本研究结果表明，卢帕他定能够有效控制CSU的临床症状，而且能够更加有效地纠正T淋巴细胞亚群紊乱状态，其主要原因可能与拮抗PAF受体及其他附加作用有关，其相关作用机制仍需更多基础研究加以论证。治疗组复发率显著低于对照组(P<0.05), 相关研究发现, CSU发作频率和CD4+/CD8+比值有关，当CD4+/CD8+比值趋于正常时，其病情可得到有效控制，因此复发率较低。

因本研究病例较少，未能对病情复发与T细胞亚群各项指标的相关性进行进一步探讨，因此仍需进一步扩充样本量进行对照研究。目前，关于CSU复发的研究尚少，其发病是否存在其他机制，是否与性别、年龄、UAS7等因素有关尚不清楚，需要进行进一步的深入研究。