难治性精神分裂症患者白细胞介素水平分析

王 静, 赵雅琴, 李 成, 周朝昀, 唐小伟, 朱 庆

(扬州大学医学院附属五台山医院，江苏 扬州，225003)

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其特征是精神异常、认知功能障碍和衰退等[1]。目前研究[2-3]认为精神分裂症的病因有遗传因素和环境风险因素，约1/3精神分裂症患者会进展为难治性精神分裂症(TRS), 严重影响患者的生活质量。研究[4]报道C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)等在精神分裂症的病理、生理过程中起重要作用。本研究探讨TRS患者外周血IL-4、IL-6和IL-8水平的变化，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年12月在江苏省扬州五台山医院康复科住院的慢性期精神分裂症患者为研究对象。TRS患者入组标准: ① 符合《美国精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(DSM-IV)中的精神分裂症诊断标准; ②在过去5年内至少使用过3种抗精神病药物者，其中2种化学结构不同，每种药物经过至少6周的足量治疗，精神症状改善不明显; ③ 阳性与阴性症状量表(PANSS)≥60分者; ④ 年龄18～65岁，男性; ⑤ 病程≥5年者。排除标准: 合并器质性疾病或慢性躯体疾病者; 有精神活性物质或非成瘾性物质滥用史者。最终入组TRS患者112例为TRS组，非TRS的慢性期精神分裂症患者117例为精神分裂症组。对照组为113例本地健康体检者，均为男性，其直系亲属中无符合DSM-IV精神障碍的诊断标准者。所有受试者均被告知本研究的内容，同时征得本人和/或其法定监护人的知情同意，并签署知情同意书，本研究获得本院伦理委员会的批准。

1.2 观察指标

采用PANSS评估患者的精神症状。早晨6: 30—7: 00抽取受试者空腹静脉血10 mL, 以3 000 转/min离心10 min, 分离血清置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有受试者的血清IL-4、IL-6、IL-8水平，每个样本进行双点测定，取平均值。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 3组一般资料比较

3组年龄、受教育程度和体质量指数(BMI)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。TRS组的病程、发病年龄、氯丙嗪当量与精神分裂症组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。TRS组PANSS总分高于精神分裂症组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组血清IL-4、IL-6和IL-8水平比较

TRS组和精神分裂症组的IL-6、IL-8均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 但TRS组和精神分裂症组IL-8比较，差异无统计学意义(P>0.05); 3组IL-4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组IL-4、IL-6和IL-8水平比较 pg/mL

2.3 IL-6的ROC曲线分析

对于TRS组与精神分裂症组，曲线下面积(AUC)为0.643, IL-6的截断值为14.77 pg/mL; 对于TRS组与对照组, AUC为0.823, 截断值为12.75 pg/mL; 对于精神分裂症组与对照组, AUC为0.660, 截断值为13.92 ng/mL。

3 讨 论

炎症一直被认为是精神分裂症的一个致病因素，细胞因子是外周免疫细胞和脑内胶质细胞产生的多效性糖蛋白，其通常在调节外周系统、大脑中的免疫信号和炎症过程中起重要作用。细胞因子还参与神经发生和突触可塑性，尤其是在疾病发展的早期，主要介导、促进神经活动和炎症过程的促炎性细胞因子激活，可能会对大脑产生有害影响。越来越多的研究[5-6]表明，产前暴露于促炎性细胞因子会导致海马空间记忆受损、神经元丢失和胶质增生。此外，过度的促炎性细胞因子造成的神经发育损伤会增加精神分裂症的易感性。生物标志物的研究为精神分裂症中炎症和免疫失调提供了证据，提示细胞因子可能在精神分裂症诊断或预后方面具有重要价值。本研究检测了IL-4、IL-6、IL-8等3种细胞因子的水平变化，结果发现TRS组和精神分裂症组的IL-6、IL-8均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 但TRS组和精神分裂症组IL-8比较，差异无统计学意义(P>0.05); 3组IL-4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

研究[7]发现，在不同患者群体中IL-6水平升高，包括未接受过药物治疗的首发患者和大多数正在使用抗精神病药物的首发患者，在慢性患者中也观察到类似的结果。HARTWIG FP等[8]在一项临床双样本孟德尔随机化研究中发现，可溶性IL-6受体水平升高，这可解释为对精神分裂症患者IL-6水平升高的代偿反应。研究[9-10]发现精神分裂症患者的IL-6水平无明显变化。本研究发现 TRS患者IL-6水平高于对照组，这与既往的研究[11]结果一致。IL-6可提高海马和前额叶的5-羟色胺及多巴胺的活性，这些神经递质与精神分裂症的疾病假说密切相关，因此IL-6可能是TRS患者的重要生物学标志，在TRS的发生和发展中起重要作用。IL-8由单核细胞、巨噬细胞等多种细胞产生，是炎症反应刺激的应答产物，在免疫反应启动和维持中具有重要作用。本研究发现TRS患者的血清IL-8水平升高，但IL-8在TRS和精神分裂症组间比较差异无统计学意义。IL-6和IL-8等细胞因子水平升高提示TRS存在免疫激活状态，其可能影响中枢多巴胺等神经递质的功能，参与了精神分裂症的病理过程。本研究还进一步分析了IL-6对TRS的诊断价值，对于TRS与精神分裂症组, AUC为0.643; 对于TRS与对照组组, AUC为0.823。IL-6对TRS具有一定价值诊断，但还需要进一步研究证实。

综上所述，本研究发现TRS患者存在明显的免疫异常，而IL-6和IL-8，尤其IL-6可能是TRS重要的生物学指标，可能与精神分裂症的预后密切相关。