尼莫地平联合多奈哌齐治疗老年血管性痴呆患者疗效分析

张立芳, 李 博

(1. 中国人民解放军第九八七医院, 陕西 宝鸡, 721004; 2. 陕西省宝鸡高新人民医院, 陕西 宝鸡, 721004)

血管性痴呆(VD)是由脑出血、缺血性脑卒中及长期慢性脑缺血、缺氧导致的获得性脑功能损害，表现为认知功能障碍，疾病呈慢性进行性进展[1]。VD是引起痴呆的第2大病因，研究[2]表明，60岁以上有脑梗死病史存活者，约26.3%并发痴呆，中国VD的发病率为1.1%～3.0%。研究[3]表明, VD是唯一一种可以预防的痴呆类型，早期治疗有望逆转。尼莫地平、多奈哌齐在VD治疗中获得较好疗效，但单一药物治疗效果不够理想。本研究观察尼莫地平联合多奈哌齐治疗老年VD的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2018年6月接诊的124例老年VD患者为研究对象，纳入标准: ① 符合VD的诊断标准者[4]; ② 头颅CT或MRI显示1个或多个缺血灶者; ③ 简易智能状态检查量表(MMSE)评分10～24分者; ④ 文化程度小学及以上者; ⑤ 发病前具备一定的阅读和写作能力者; ⑥ 年龄61～80岁者。排除标准: ① 其他原因所致的痴呆者; ② 头部外伤所致的认知功能障碍者; ③ 严重心、肝、肾功能障碍者; ④ 伴有严重神经功能缺损者; ⑤ 伴有癫痫、明显抑郁、精神疾病、重度失语者; ⑥ 重度痴呆者; ⑦ 对尼莫地平、多奈哌齐过敏者。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，所有患者均自愿签署入组同意书。采用随机、双盲的方法，将124例老年VD患者分为联合组和尼莫地平组，每组62例。联合组年龄(68.32±7.59)岁; 男37例，女25例; 病程4～19个月，平均(9.95±2.13)个月; 平均体质量指数(BMI)为(21.97±1.82) kg/m2。尼莫地平组年龄(68.77±7.62)岁; 男34例，女28例; 病程4～18个月，平均(9.68±2.05)个月; 平均BMI为(22.10±1.85) kg/m2。2组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法

尼莫地平组给予尼莫地平片(湖南绅泰春药业有限公司，国药准字H43020834)口服, 30 mg/次, 3次/d; 联合组在尼莫地平组基础上加用盐酸多奈哌齐片(贵州圣济堂制药有限公司，国药准字H20040751), 睡前口服, 5 mg/次, 1次/d。2组均持续治疗6个月。

1.3 观察指标

① 采用MMSE评分、神经功能缺损评分、长谷川痴呆量表(HDS)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分评估患者记忆功能、神经功能、痴呆程度和认知功能。神经功能缺损评分0～45分，评分越高表示神经功能缺损越严重[5]; HDS包括记忆方面、常识、定向方面、计算方面等，共11个问题，采用正向积分，得分10.0～30.5分，评分越低表示痴呆越严重[6]; MMSE包括即刻记忆力、延迟记忆、时间定向力、注意力、地点定向力、视空间、计算力及语言能力，得分0～30分, Chronbach′s α系数为0.833, 得分越低表示认知功能越差[7]; MoCA包括画钟试验、视空间与执行能力、复制立方体、命名、抽象思维等内容，总分30分，得分越低表示认知功能越差[8]。② 采用日常生活能力量表(ADL)和巴氏指数(BI)评估患者日常生活质量, ADL总分100分, <19分为生活完全不能自理, >60分为生活基本可以自理; BI总分100分，评分越低表示日常生活能力越差[9]。③ 血流动力学指标: 采用LBY-N7500A全自动血液流变仪检测血液黏度、血浆黏度、红细胞比容，采用CA-550全自动血凝仪(日本Sysmex公司)检测纤维蛋白原。④ 采集患者早晨空腹8 h静脉血，静置1 h后, 3 500 转/min离心10 min, 取上层血清存于-80 ℃冰箱待测; 采用酶联免疫吸附法检测胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2), IGF-1、Lp-PLA2试剂盒购自上海莼试生物技术有限公司, NLRP3试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组治疗前后MMSE、HDS、MoCA、神经功能缺损评分比较

2组患者治疗后MMSE、HDS、MoCA评分均升高，神经功能缺损评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05), 且联合组改善幅度大于尼莫地平组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后ADL、BI评分比较

2组患者治疗后ADL、BI评分均升高，联合组治疗后ADL、BI评分均高于尼莫地平组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后MMSE、HDS、MoCA、神经功能缺损评分比较 分

表2 2组治疗前后ADL、BI评分比较 分

2.3 2组治疗前后血流动力学指标比较

2组患者治疗后纤维蛋白原、血浆黏度、全血黏度、红细胞比容水平均降低，联合组治疗后上述指标水平均低于尼莫地平组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 2组治疗前后血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平比较

治疗后, 2组患者血清IGF-1水平均升高, Lp-PLA2及NLRP3相对表达量水平均降低，联合组变化幅度大于尼莫地平组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后血流动力学指标比较

表4 2组治疗前后血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平比较

3 讨 论

人体生理机能随年龄增长而逐渐减退，老年人更易患糖尿病、高血脂、高血压、心脏病等基础疾病，这些疾病可引起脑血流动力学变化，造成脑细胞凋亡、坏死，导致VD。因此, VD的危险因素涉及普遍性动脉硬化、高血压、心脏病、高血脂、多种维生素相对摄入不足、糖尿病、性别、文化水平、遗传、心理素质、年龄等，同时长期大量饮酒、吸烟会增大脑卒中和VD的发生风险。VD对患者危害极大，随着脑血流量减少，痴呆程度也随之加重。胆碱能神经元的进行性退变是导致VD的主要原因，严重影响患者的记忆力、定向力、计算力和语言能力。VD患者的认知功能障碍与乙酰胆碱酯酶活性增强和乙酰胆碱水平下降密切相关，故VD的治疗可以考虑抑制乙酰胆碱酯酶的活性，进而达到改善患者痴呆症状的目的。

本研究中, 2组患者治疗后MMSE、HDS、MoCA、ADL、BI评分均显著升高，神经功能缺损评分均显著降低，但联合组改善幅度大于尼莫地平组。分析原因为尼莫地平具有极强的亲脂性，易透过血脑屏障，可选择性地作用于脑血管平滑肌，保护患者的智力和记忆力；该药可松弛动脉平滑肌，扩张小动脉，改善脑血流，调整脑缺血状态，保护脑细胞; 该药还能提高患者注意力，显著改善记忆力。盐酸多奈哌齐能高选择性地作用于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶，提高乙酰胆碱水平，进而有效改善VD患者认知功能障碍[10]。两药联用可发挥协同效应，改善血流动力学指标，增强脑胆碱能系统功能，改善脑组织的缺血缺氧状态[11-12], 减轻患者神经功能缺损，改善患者痴呆症状，提高患者日常生活能力、认知功能和生活质量。

血清指标的改变往往比临床症状更早出现，与量表相比，其可灵敏地反映VD的发生、发展，血管相关因子在VD的病程进展中具有重要作用[13], 本研究选择IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3进行了观察。IGF-1是与脑动脉粥样硬化斑块的形成、破裂密切相关的一种活性蛋白多肽物质，主要存在于血管内皮细胞中，具有舒张血管、降血脂、降血糖等作用[14], 因此，IGF-1被用于VD的早期评估[15]。Lp-PLA2是主要由淋巴细胞、巨噬细胞合成和分泌的一种丝氨酸脂酶，参与人体炎症反应和脂质代谢过程[16-17], 在VD的疾病进程中发挥重要作用[18-19]。NLRP3是由半胱天冬酶、与凋亡相关微粒蛋白共同组成的炎症小体，对促炎蛋白酶具有活化作用，可激活多种炎症因子，在VD发生过程中发挥关键作用。本研究中，2组患者治疗后血清IGF-1水平均显著升高, Lp-PLA2及NLRP3相对表达量均显著降低，但联合组变化幅度大于尼莫地平组，说明尼莫地平与多奈哌齐联合应用在改善血管相关因子水平方面优于尼莫地平单用[20]。

综上所述，尼莫地平联合多奈哌齐治疗老年VD疗效确切，能有效改善患者痴呆状态、认知功能、血管功能，提高患者生活质量。