重复经颅磁刺激联合常规抗痴呆治疗在老年血管性痴呆患者中的应用效果

汪恒胜, 张新英

(陕西省西安市长安医院 神经内科, 陕西 西安, 710016)

血管性痴呆(VD)指与脑血管因素有关的痴呆，近年来其发病率随着人口老龄化程度加剧而逐渐升高，该病多见于老年人，是影响老年人日常生活能力及生活质量的主要疾病之一[1]。目前，临床多采用盐酸多奈哌齐等药物治疗VD, 可在一定程度上改善患者临床症状，促进患者认知功能、日常生活能力恢复，但仍有部分患者疗效欠佳[2]。重复经颅磁刺激是一种非侵入性电磁场辅助治疗措施，主要通过电刺激脑部皮层神经元增强局部神经元活性，并通过脉冲传递作用激活深部神经元群体，刺激神经元兴奋性增强，从而改善认知功能[3]。相关研究[4]指出，半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)等指标与VD的发病及病情进展具有密切关系。本研究观察了重复经颅磁刺激联合常规抗痴呆治疗在老年VD患者中的应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2019年6月本院收治的190例老年VD患者作为研究对象，采用随机数字表法分为研究组与对照组，每组95例。研究组男53例，女42例; 年龄63～85岁，平均(72.19±4.95)岁; 病程1～7年，平均(3.41±1.20)年，体质量45～81 kg, 平均(65.12±7.93) kg; 病情程度中度32例，轻度63例; 合并症为高血压21例，糖尿病10例，高血脂16例。对照组男56例，女39例; 年龄60～84岁，平均(71.42±5.70)岁; 病程1～6年，平均(3.20±1.08)年; 体质量47～80 kg, 平均(66.43±6.78) kg; 病情程度中度36例，轻度59例; 合并症为高血压18例，糖尿病12例，高血脂12例。2组体质量、病情程度、性别、合并症、病程、年龄情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

纳入标准: ① 符合《中国脑小血管病诊治共识》[5]中VD诊断标准者; ② 哈金斯基缺血指数量表评分小于4分者; ③ 近3个月未接受相关治疗者; ④ 年龄≥60岁者; ⑤ 对本研究所用药物不过敏者; ⑥ 患者及家属知晓本研究，已签署同意书。排除标准: ① 合并癫痫、精神分裂症、抑郁症、帕金森病或器质性脑病等患者; ②有颅脑创伤及手术史者; ③ 恶性肿瘤患者; ④ 严重消化系统疾病、皮肤病患者; ⑤ 感染性疾病患者; ⑥ 出血性脑血管疾病患者; ⑦ 美国国立卫生研究院卒中量表评分≥21分者。

1.2 方法

对照组: 采用常规抗痴呆治疗方法。口服阿司匹林肠溶片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20153035)100 mg/次, 1次/d; 口服阿托伐他汀钙片(浙江乐普药业股份有限公司，国药准字H20133127)10 mg/次, 1次/d; 睡前口服盐酸多奈哌齐(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030472)5 mg/次，1次/d; 合并高血压、糖尿病、高血脂的患者，常规行降压、降糖、降脂等对症治疗。

研究组: 在对照组治疗基础上加用重复经颅磁刺激，仪器为YS6008C型经颅磁刺激仪[常州思雅医疗器械有限公司，苏食药监械(准)字2013第2260448号]，患者取坐位，脉冲时限100 μs, 峰值刺激强度1.2 T, 用60%最大刺激强度(0.72 T)刺激患者额叶，频率20 Hz, 每侧刺激30次为1个序列, 1个序列/d, 5～7 d为1个疗程，疗程间隔2～3 d, 共治疗4个疗程。

1.3 观察指标

① 疗效: 于治疗4个疗程后评估，根据治疗前后认知功能及记忆功能评分制订评估标准，疗效指数=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%, 疗效指数≥85%为显效, 20%～<85%为有效, <20%为无效，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%[6]。② 治疗前后认知功能、痴呆程度: 分别采用简易精神状态检查量表(MMSE)[7]、长谷川痴呆量表(HDS)[8]进行评估。MMSE分值范围0～30分, 27分以下为存在认知功能障碍，分值越低表示认知功能越差; HDS分值范围0～32.5分, >30.5分为正常, 22.0～30.5分为亚正常, >10.0～<22.0分为可疑痴呆, 0～10.0分为痴呆。③ 治疗前后日常生活能力、生活质量: 分别采用日常生活能力量表(ADL)[9]、卒中专用生活质量量表(SS-QOL)[10]评估。ADL满分100分，评分越高表示日常生活能力越好; SS-QOL满分245分，评分越高表示生活质量越好。④ 治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、Caspase-3、过氧化脂(LPO)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管紧张素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)水平: 采集患者空腹状态下静脉血5 mL, 置于TDZ4-WS型医用离心机[长沙湘智离心机仪器有限公司，湘长食药监械(准)字2009第1410001号]中，以2 500 转/min转速离心处理15 min, 取血清置于-70 ℃冷藏室内备用，由专业检测师采用酶联免疫吸附试验检测上述指标水平，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 疗效比较

研究组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组疗效比较[n(%)]

2.2 MMSE、HDS评分比较

治疗前, 2组MMSE、HDS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组MMSE、HDS评分高于治疗前，且研究组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组MMSE、HDS评分比较 分

2.3 ADL、SS-QOL评分比较

治疗前, 2组ADL、SS-QOL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组ADL、SS-QOL评分高于治疗前，且研究组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组ADL、SS-QOL评分比较 分

2.4 TNF-α、Caspase-3水平比较

治疗前, 2组血清TNF-α、Caspase-3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组血清TNF-α、Caspase-3水平低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清TNF-α、Caspase-3水平比较

2.5 LPO、MMP-9和Ang-Ⅰ水平比较

治疗前, 2组血清LPO、MMP-9和Ang-Ⅰ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组血清LPO、MMP-9水平低于治疗前, Ang-Ⅰ水平高于治疗前，且研究组血清LPO、MMP-9水平低于对照组, Ang-Ⅰ水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血清LPO、MMP-9和Ang-Ⅰ水平比较

2.6 不良反应比较

对照组不良反应发生率为10.53%, 研究组为14.74%。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表6。

表6 2组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

VD的常见病因有缺血性卒中、脑缺血缺氧等，其病理特征为大脑功能降低，主要表现为认知功能、记忆功能、行为能力等减退，需尽早给予有效治疗[11]。组织学研究[12]证实，乙酰胆碱作为神经元间兴奋传递的重要因子，对大脑的认知、学习及记忆功能具有重要影响，其表达降低可引起认知功能减退、记忆力下降甚至丧失。盐酸多奈哌齐是第2代胆碱酯酶抑制剂，对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和力是丁酰胆碱酯酶的1 250倍，能可逆性地抑制脑组织中乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解，增加受体部位乙酰胆碱含量，能促进VD患者认知功能、记忆力等恢复，提高其日常生活能力，但整体疗效仍有待提升[13]。

近年来，经颅磁刺激逐渐被应用于神经系统疾病的治疗中，与正电子发射型计算机断层显像、功能磁共振成像技术、脑磁图技术并称为“21世纪四大脑科学技术”。经颅磁刺激是一种无创无痛疗法，可将磁信号无衰减透过颅骨对大脑神经进行刺激，通过强大和短暂的磁场脉冲重复施加于皮层上，从而有效调节神经细胞兴奋性。相关研究[14]指出，重复经颅磁刺激可重塑大脑皮质或整体神经网络，调节乙酰胆碱、单胺类等神经递质水平，促进神经功能改善。本研究将重复经颅磁刺激联合常规抗痴呆治疗应用于研究组老年VD患者中，持续治疗4个疗程后，治疗总有效率高达93.68%, 显著高于对照组的84.21%, 且联合治疗能进一步改善患者认知功能，减轻痴呆程度，提升患者日常生活能力和生活质量，与黄树栋等[15]研究结果相符，充分证实老年VD患者采用重复经颅磁刺激联合常规抗痴呆治疗能显著改善临床效果及预后。

以TNF-α为主的炎性因子表达上调是脑缺血损伤的主要因素之一，具有促进神经细胞损伤、加速VD病情进展的作用[16]。Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，在细胞凋亡中具有重要作用, VD患者Caspase-3被多种因素活化，可加速神经细胞凋亡，加重认知功能损伤[17]。动物学研究[18]发现，下调VD大鼠Caspase-3表达，可延缓VD大鼠脑损伤，起到保护神经细胞的作用。孟天娇等[19]报道，抑制Caspase-3在VD患者体内的表达，可减轻脑缺血后迟发细胞损伤，起到改善神经系统功能的作用。MMP-9具有降解细胞外基质的作用，可破坏脑细胞膜的完整性，加剧血脑屏障受损程度，加速神经元细胞坏死，损伤VD患者神经功能[20]。研究[21]指出, Ang-Ⅰ是一种糖蛋白，能促使新生血管形成、成熟，并降低血管通透性，改善脑梗死边缘区域脑代谢，促进脑卒中后神经功能恢复。此外，氧化应激可引起并促进脑血管损伤，而脑血管损伤具有促进VD发生、发展的作用，LPO是机体细胞膜结构中多种不饱和脂肪酸与氧自由基结合后的产物，其表达上调可促进脑组织缺血缺氧，加重认知功能障碍[22]。本研究显示，研究组治疗后血清TNF-α、Caspase-3、LPO及MMP-9水平低于对照组，血清Ang-Ⅰ水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 表明联合应用重复经颅磁刺激可显著改善上述指标表达水平，从而促进VD患者认知功能恢复。本研究还发现，常规抗痴呆治疗联合重复经颅磁刺激应用于老年VD患者中并未明显增加不良反应的发生，是一种安全、有效的联合治疗方案。但本研究未进行远期随访，故此方案的远期疗效尚待日后进一步深入研究。

综上所述，老年VD患者采用重复经颅磁刺激联合常规抗痴呆治疗能取得显著疗效，可进一步调节血清Caspase-3、TNF-α、LPO、MMP-9及Ang-Ⅰ表达水平，促进认知功能恢复，减轻痴呆程度，提高日常生活能力及生活质量，且具有一定安全性，临床应用价值较高。