中医免疫调节治疗高血压的机制探讨

陈聪　周鹍　林谦

摘要 高血压是心脏病和中风的主要危险因素，因发病率偏高，已严重威胁人们的身心健康。一般认为，高血压是受到调节盐-水平衡和心血管功能系统影响的疾患：由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）调节。然而，临床上通过限制RAAS系统或SNS系统调节血压的常规治疗方法治疗仍有约40%的患者疗效不佳，表明高血压发病机制中应涉及其他机制，如免疫机制，等。现代中医研究表明中医药具有调节免疫的功能，中医药在临床上常用于控制高血压，并获得良效。本篇综述总结了高血压的非免疫和免疫机制，探讨中医通过调节免疫系统的功能发挥控制血压的功能。从而，较好地解释了应用中药降压时，中药在常规应用西药的基础上可以使高血压的控制效果更好，而单用西药则不够理想。

关键词 高血压;中医;分子机制;免疫细胞;RAAs系统;交感神经系统

Abstract Hypertension is the leading risk factor for heart attack and stroke， which seriously threatens the physical and mental health of our people. Generally， hypertension has been regarded as a disorder of the regulation of salt-water balance and cardiovascular function systems： regulated by the renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） and the sympathetic nervous system （SNS）. However， there are still about 40% of patients in the clinical treatment by restricting the RAAS system or the SNS system to regulate blood pressure， which shows that the pathogenesis mechanisms of hypertension involves in other mechanisms such as immune mechanisms. Modern traditional Chinese medicine research shows that the traditional Chinese medicine has the function of regulating immunity. Traditional Chinese medicine is often used clinically to control hypertension and has good results. This paper summarizes the non-immune and immune mechanisms of hypertension， and explores how traditional Chinese medicine can control blood pressure by regulating the function of the immune system. Therefore， that better explained that when using Chinese medicine to lower blood pressure， it can have better efficacy of hypertension control on the basis of conventional Western medicine， but it is not ideal when applied alone.

Keywords Hypertension; Traditional Chinese medicine; Molecular mechanism; Immune cells; RAAs system; Sympathetic nervous system

中图分类號：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.028

据报道全球约有30%的成年人受到高血压的影响[1]，高血压已是常见的心血管疾病，其严重威胁人们的身心健康。高血压的主要特征表现为体循环动脉压升高，是引发心血管事件（例如心脏病发作和中风）、慢性肾病、心力衰竭、认知障碍和痴呆的主要风险因素[2]。据报道，临床上高血压患者接受常规治疗后仍有40%降压效果不佳[3]，潜在反映了高血压的发病受其他病因机制影响。当前，高血压的免疫机制正逐渐被研究确认，中医药较早被发现具有这样的调节免疫功能[4]。作者认为，中医药的免疫调节可能是中医药治疗高血压的内在机制。

1 高血压经典发病机制

人体血压是受3个关键器官组织所调节：1）心脏：循环系统泵输血量;2）血管：通过舒张收缩调节血流，并产生血管阻力;3）肾脏：通过调节体内外水-钠代谢，从而控制体内血液总量。高血压病因中研究较为完备的两大调节系统包括，交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。交感神经系统接授大脑相应区域的调节，如下丘脑和延髓头端腹外侧区，这一区域对主要的血压调节器官（包括心脏，血管和肾脏）都有投射区，以此提高心率和血管收缩，并且分别促进水钠的重吸收。SNS还刺激肾脏释放肾素，肾脏与血管紧张素转换酶（ACE）一起发挥作用，产生强大的血管收缩激素Ang II。Ang II则作用于肾上腺皮质以产生盐皮质激素醛固酮，其进一步促进肾小管中钠和水的再摄取。目前，高血压的主要治疗策略是限制SNS和RAAs系统对血压的影响。然而，在这一治疗策略指导下的药物治疗尤其联合药物的强化治疗方案，仍存在40%的患者效果不理想[3]。由此可推测，仍存在其他机制作用于高血压的发病。经过近几年的研究，发现免疫系统是高血压发病的关键因素[5]。

2 高血压免疫机制

高血压的免疫调节是由各类免疫细胞及其细胞因子之间相互作用的综合调节系统，免疫细胞是作用的执行单位，对高血压个体血压、组织炎性反应及终末器官损伤产生影响。任何一个免疫途径都是与其周围细胞环境结合直接或间接影响血管，肾脏，心脏和自主神经系统的血压调节功能。

2.1 促进和抑制高血压的免疫细胞 免疫系统必须直接影响血管，肾脏，心脏和/或自主神经系统实现对机体血压的促进作用。实验表明，高血压期间有大量的免疫细胞亚群细胞浸润心脏、血管和肾脏等终末器官，并且应用特定方法靶向减少这些免疫细胞亚群的含量或抑制其功能可以防止高血压的发生。

目前，已经鉴定出的几种对高血压和终末器官损伤的发展具有保护作用的免疫细胞亚群。其中一些通过抑制对高血压有促进的免疫细胞亚群的功能起作用，而其他一些似乎产生直接抑制血管张力的因子。

具体的促进和抑制高血压的免疫细胞及其机制见表1、表2。

2.2 免疫系统和非免疫系统协调 免疫系统对高血压的影响是与非免疫途径协同作用的，首先是经典的高血压通路导致的血压适度升高（如SNS活动促进血管收缩，或AngII和儿茶酚胺的血管收缩作用）对脉管系统、肾脏和其他末端器官造成机械和氧化损伤。而对细胞的损伤则产生对蛋白质的化学修饰有利的环境，分别形成激活非特异性免疫和适应性免疫的危险相关模式分子（Danger-associated Molecular Patterns，DAMP）。由此，高血压可能是一种从非免疫的经典机制开始的病症，例如RAAs和SNS的过度活化，但随后的免疫系统加剧了高血压的进展[23]。

一方面，非特异性免疫机制中Toll样受体（TLRs）和炎性体在高血压的发病机制中起关键作用[24]。激活的TLRs和炎性体使循环中的IL-1β和IL-18的水平增加，并通过nAChR和IL-10介导的免疫调节抑制細胞因子的产生，使NO介导的血管舒张受抑制。另一方面，适应性免疫途径，抗原呈递细胞在高血压引起免疫应答反应中起支持作用[25]。免疫细胞如T细胞，可以表达RAAS系统的所有成分，其以自分泌，前馈方式起作用以进一步增加这些组分的表达和作用，导致高血压，心脏炎性反应和纤维化和/或肾损伤[26-27]。对于神经系统的影响，免疫细胞T细胞可以表达α-肾上腺素能和β-肾上腺素能受体，并交感神经活动与免疫激活有关[28]。见图1。

3 中医药对免疫功能的调节

中医理论中气血阴阳的调节功能与免疫系统的功能类似，如《素问·痹论》中描述“卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利，不能入于脉也，故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹”，卫气具有保卫、卫护之意，可以抵御外邪。在《灵枢·本藏》中“卫气者，所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开合者也”，阳气可以调节人体皮肤肌表的防御和体温调节功能。药理研究也发现中药对免疫功能的调节作用具有双重性，即免疫激活和免疫抑制[29]。据研究报道，中药对免疫反应相关的免疫细胞和免疫因子产生影响，并且调节非特异性免疫系统活性和适应性免疫细胞亚群[30]。

3.1 B淋巴细胞和T淋巴细胞的调节

研究发现，中药中的多糖成分具有对T淋巴细胞的调节作用，促进其增殖和转化，平衡TH1和TH2反应，从而对T细胞介导的免疫进行调节[29]。人参皂苷是人参的有效成分，具有增加CD4+T细胞免疫活性的能力，人参皂苷以剂量依赖性方式激活抗CD3/抗CD28抗体，增强CD4+T细胞增殖，增强CD4+T细胞上活化表面标志物CD69的表达。并且人参皂苷还能增加Th2特异性细胞因子分泌和抑制Th1特异性细胞因子的产生来增强CD4+T细胞活性并从幼稚CD4+T细胞诱导Th2谱系发育[31]。Kiyohara等，研究了补中益气汤对体内上呼吸道黏膜免疫系统抗体反应的影响，对用流感血凝素疫苗进行鼻腔致敏的年轻BALB/c小鼠口服给予中药（每天100 mg/kg），分别显著增强鼻腔和血清中的流感病毒特异性IgA和IgG抗体滴度。这些结果表明补中益气汤可以刺激上呼吸道的黏膜免疫系统，导致上呼吸道黏膜和系统免疫系统中抗原特异性抗体反应的增强[32]。

3.2 非特异性免疫系统的影响

研究表明，中药成份对免疫应答的干预可通过最早阶段的树突细胞关键功能影响，包括对树突细胞的分化，成熟，细胞因子产生，存活，抗原摄取和呈递以及运输等阶段的影响[33]。灵芝是常用的补益类中药，灵芝中的多糖成分（PS-G）被证明对人单核细胞衍生的树突细胞的活化和成熟有促进作用，用PS-G处理树突细胞使CD80，CD86，CD83，CD40，CD54和细胞表面人白细胞抗原-DR表达增强;增加白细胞介素IL-12和IL-10的生成和刺激T细胞[34]。另据报道补肾方（BSR）对慢性乙型肝炎辨证阴虚和湿热征（GSS）的患者的NK细胞免疫效应分子有影响。结果显示，经BSR治疗后，患者NK细胞中穿孔素（PF）和颗粒溶素（GNLY）的表达显着降低，中医药治疗患者的总症状评分也显着降低[35]。

3.3 细胞因子生成的影响

细胞因子是可溶性细胞外蛋白质或糖蛋白，是细胞内关键调节因子和细胞动员者，参与非特异性和特异性免疫。中药对免疫相关的作用多与细胞因子的调节有关，如IL-4，IL-6，IL-10，TNF和IFN-γ[36]。应用RT-PCR方法测定小柴胡汤诱导人外周血淋巴细胞的细胞因子mRNA表达时，显示IL-12，IL-1β，IL-10，TNF-α，G-CSF和IFN-γ的mRNA表达增加，且黄芩根是诱导细胞因子的主要成分，而甘草根是次要成分。当通过ELISA测量细胞培养物上清液中的细胞因子浓度时，IL-12，IL-1β，IL-10的水平，TNF-α和G-CSF反映细胞部分中的mRNA表达水平[37]。

3.4 促进免疫器官的促进作用

免疫器官是免疫细胞发育，激活和增殖的重要场所。因此，免疫器官的状态可以反映个体的免疫功能。黄芪对阻塞性黄疸大鼠的免疫器官（淋巴结，脾脏和胸腺）具有保护作用，首先，黄芪可以降低阻塞性黄疸大鼠的死亡率，实验后对脾脏和淋巴结的病理学进行严重性评分，并测定TNF-α水平，结果显示：黄芪对OJ大鼠免疫器官的保护作用是通过减轻免疫器官的病理变化，降低TNF-α水平，抑制脾脏和胸腺中Bax的表达和凋亡。

3.5 免疫抑制作用

研究表明，中药具有抗炎作用，减轻炎性细胞及细胞因子对组织的损伤[38]。温脾汤是经典的中药方剂，现已被用于治疗炎性反应性疾病，并且具有良好的疗效。温脾汤的提取物在LPS刺激的RAW264.7细胞和原发性腹膜巨噬细胞中具有有效的抗炎作用。WHW提取物强烈抑制LPS刺激的巨噬细胞中炎性递质，如一氧化氮（NO），TNF-α，IL-1β和IL-6的过量产生。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和这些细胞因子的抑制分别由iNOS和这些细胞因子的mRNA表达降低引起。WHW提取物减弱丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）和c-Jun N末端激酶（JNK）的磷酸化，以及核因子-κ的激活LPS刺激的RAW264.7细胞中的B（NF-κB）。中药黄芩（Scutellaria Baicalensis Georgi）的有效成分提取物黄酮类化合物黄芩苷（BA），与趋化因子结合并限制其生物学功能从而表现出抗炎活性[39]。BA可以结合CXC（基质细胞衍生因子-1α，IL-8），CC（巨噬细胞炎性反应蛋白-1β，单核细胞趋化蛋白-2）和C（淋巴细胞趋化因子）亚家族的趋化因子;通过相互作用，BA降低了这些趋化因子诱导免疫细胞迁移和抑制炎性反应的能力[40]。

4 中医降压

高血压病毫无疑问与免疫系统的功能紊亂密切相关，如报道的高血压患者的中枢记忆CD8+T细胞，激活的CD8+T细胞产生IFNγ和TNF以及TH17细胞的数量增加[41]。原发性高血压的患者体内的单核细胞被预活化，而用血管紧张素II或脂多糖离体刺激后产生比来自健康对照的单核细胞更大量的IL-1β，TNF和IL-6[42]。患有高血压的人的经典单核细胞（CD14+CD16-）的数量减少，而中间和非经典单核细胞的百分比增加，这一变化的程度与高血压的严重程度呈相关性[43]。来自全基因组关联研究和人类高血压基因表达特征的数据也特别指出，免疫系统和炎性反应在高血压发病中的作用，如：编码SH2B衔接蛋白3（也称为LNK）的基因是T细胞活化的调节剂，其被认为是系统生物学分析中人类高血压的关键驱动因素[44]。尽管上述观察结果和动物研究实验都证明，免疫制剂对高血压治疗均有效果[45-46]，但免疫靶向治疗仍未被纳入降压的常规治疗[47]，原因是医学界似乎普遍认为，原发性高血压免疫靶向治疗的风险-效益比可能过高，无法保证降压效果的收益优于免疫治疗的不良反应[48]。而应用中药治疗却可带来更好的效果，并且不良反应较小。

杨万勇等[49]采用中医针灸配合丹参静脉滴注在高血压常规治疗基础上治疗高血压，结果显示采用中医治疗的实验组患者的血压控制效果优于对照组，并且实验组患者的细胞免疫和体液免疫功能得到改善，经中药治疗后的患者T细胞亚群较对照组有统计学意义，而体液免疫指标中除IgM外均较对照组有统计学意义。高血压患者的免疫功能较正常患者存在紊乱，中医治疗帮助患者恢复免疫功能的失衡。有研究表明，高血压患者中医辨证分型与红细胞免疫有关，虚证患者表现在RBC-C3bRR及SOD活性的降低，而实证患者表现在MDA含量增加，说明中医辨证虚实证侯的表现与RBC-C3bRR、SOD活性的降低及MDA的增加有关，说明免疫调节参与高血压的发病机制，并且体现在中医证侯上。

5 结论

中医临床研究表明，中药对高血压控制确实具有效果，其表现在以西药为基础加入中药后，可获得更好的降压疗效。因对中药降压机制的传统解释多集中在对心脏、血管、肾脏等关键器官系统上，结果单独应用中药治疗高血压反而缺乏依据支持;研究表明，高血压发病确实有免疫机制参与，在高血压经RAAs和SNS的过度激活基础上，免疫系统活化加剧了高血压。由于中药可发挥调节免疫功能，当联合常规西药则可增加降压疗效，也改善患者的生命质量。这就较好地解释了单独应用中药降压时不理想，而在常规西药基础上加味中药却可使高血压控制的更好。

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（2019-09-28收稿 责任编辑：苍宁）