Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌术后中危因素患者同步放化疗对比单纯放疗的Meta分析

刘宗彬 李诗扬 赵雅男 迪力娜尔·艾尔肯 陈玉丙

(1白城医学高等专科学校医学技术学院，吉林 白城 137000;2吉林大学第二医院放疗科)

宫颈癌好发于中老年女性。间质深浸润(PSI)、脉管癌栓(LVSI)、肿瘤直径(TS)≥4 cm定义为宫颈癌术后中危因素。对于符合Sedlis标准的中危因素患者，美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的指南将术后辅助放疗(RT)作为1类证据推荐。但美国妇科肿瘤学组(GOG)92也指出单纯放疗使术后复发风险显著降低44%，但对于死亡风险降低无显著意义〔1〕。奠定宫颈癌同步放化疗(CRT)基础的5个临床试验之一的GOG-123发现，对于Ⅰb期肿瘤≥4 cm的患者，同步放化疗的无进展生存(PFS)及总生存(OS)较单纯放疗明显获益〔2〕。

全球各大指南对中危因素患者术后行同步放化疗意见并不一致，2019版NCCN指南将术后同步放化疗列为Ⅱb类证据。2017年日本妇科肿瘤学会(JSGO)指南指出同步放化疗取决于中危因素个数及额外危险因素(C1级推荐)。2018年国际妇产科联合会(FIGO)妇科肿瘤报告指出术后放疗不应行同期化疗。本文应用Meta分析对中危因素患者术后同步放化疗和单纯放疗的生存分析结果、复发率和副反应进行比较，为此类患者的治疗方案选择提供依据。

1 材料与方法

1.1研究对象 采用随机对照试验和回顾性研究。纳入标准：(1)2009版FIGO分期标准，临床分期为Ⅰ～Ⅱ期；(2)行宫颈癌根治性手术+盆腔淋巴结清扫术；(3)术后病理证实为宫颈癌，且具有至少一项中危因素；(4)均为初始治疗。排除标准：(1)具有高危因素者；(2)行新辅助治疗者。干预措施：(1)试验组接受CRT；(2)对照组接受RT。纳入指标：试验组与对照组5年PFS、OS相比较的HR值及其95%可信区间(CI)、复发转移情况、3～4级血液学毒性情况。

1.2文献检索 检索词：“radiochemotherapy”，“radiotherapy”，“cervical cancer”，“risk factors”。检索方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library。文献语种未限制。

1.3文献筛选及资料提取 两位研究者对初检的文献独立进行筛选。两位研究人员独立进行资料提取，并交叉核对提取的资料。对生存分析指标进行纳入时，若文献中未提供HR值及其95%CI，则通过Engauge Digitizer4.1复原生存分析曲线中数据。

1.4文献质量评价 对纳入的文献进行方法学质量评价。随机对照试验应用Jadad量表进行评价。回顾性研究应用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行评价。

1.5统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1统计软件进行统计分析。计数资料选择二分类变量计算风险比(RR)、比值比(OR)或率差(RD)，并采用95%CI表示。当所关注事件在试验组或对照组中全部发生或发生为0时，OR值及RR值不能计算，此时采用RD为合并统计量。生存分析数据采用“倒方差”公式计算危险比(HR)并计算95%CI。当纳入各研究间无统计学异质性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效应模型计算其合并量；如各研究间存在统计学异质性(I2>50%，P<0.1)，若无明显临床异质性时，采用随机效应模型进行分析，并对该组纳入文献行亚组分析或敏感性分析。如存在明显的临床和方法学异质性时，则采用描述性分析。当纳入足够多的研究时，则进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果及纳入研究特征 初次检索获得206篇文献，两位评价者通过阅读题目、摘要，排除明显不符合纳入排除标准的文献151篇，剩余55篇通过阅读全文进一步评价，通过初筛、复筛，最终纳入9篇回顾性研究〔3～11〕，1篇RCT研究〔12〕，均为英文文献，NOS评分大于6分为高质量文献，Jadad评分4～5分为高质量文献，纳入研究基本特征见表1。

表1 研究特征

2.2Meta分析结果

2.2.1生存分析结果比较 4篇研究〔3，4，8，9〕报道了5年PFS，共纳入762例局部晚期宫颈癌患者，其中CRT组404例，RT组358例，Meta分析结果提示，纳入研究间有统计学同质性(I2=0%，P=0.68)，因此采用固定效应模型，两组5年PFS差异有统计学意义(Z=3.61，P=0.000 3，HR=0.35，95%CI0.20～0.62，见图1。

图1 两组5年PFS比较

另有4篇文献〔3～5，9〕报道了5年OS，纳入1 502 例局部晚期宫颈癌患者，其中CRT组755 例，RT组 747例，Meta分析结果提示，纳入研究间有中度异质性(I2=49%，P=0.12)，因此采用固定效应模型，两组5年OS差异有统计学意义(Z=2.59，P=0.01，HR=0.60，95%CI0.40～0.88)，见图2。排除Mahmoud等〔5〕的研究，敏感性分析结果提示纳入研究间无异质性(I2=4%，P=0.35)，两组OS差异有统计学意义(Z=3.06，P=0.002，HR=0.33，95%CI0.16～0.6)，见图3。

图2 两组5年OS比较

图3 敏感性分析

2.2.2复发率 共有8篇文献〔3～10〕纳入了患者复发转移情况，共纳入1 028例具有术后中危因素的宫颈癌患者，其中CRT组564例，RT组464例，Meta分析结果提示，纳入研究间有统计学同质性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效应模型，两组复发率差异有统计学意义〔Z=4.98，P<0.000 01,OR(95%CI)为0.29(0.18～0.48)〕。见图4。

图4 两组复发率比较

2.2.3血液学毒性

2.2.3.1中性粒细胞减少、血小板减少 共有5篇文献〔3，4，9～11〕纳入了CRT或RT后的中性粒细胞及血小板指标改变，共纳入618例具有术后中危因素的宫颈癌患者，其中CRT组351例，RT组267例，Meta分析结果提示，对于中性粒细胞减少组，纳入研究间有统计学同质性(I2=37%，P=0.18)，采用固定效应模型，两组中性粒细胞减少差异有统计学意义〔Z=8.06，P<0.000 01，OR(95%CI)为10.89(6.09～19.47)〕。对于血小板减少组，纳入研究间有统计学同质性(I2=0%，P=0.71)，采用固定效应模型，两组血小板减少差异有统计学意义〔Z=2.93，P=0.003，RR(95%CI)为5.60(1.77～17.69)〕，见图5，图6。

图6 两组血小板减少比较

2.2.3.2贫血 共有4篇文献〔3，4，9，10〕纳入了CRT或RT后的贫血症状，共纳入493例具有术后中危因素的宫颈癌患者，其中CRT组295例，RT组198例，Meta分析结果提示，纳入研究间有统计学同质性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效应模型，两组贫血指标差异无统计学意义〔Z=0.33，P=0.74,RD(95%CI)为0.00(-0.02～0.02)〕，见图7。

2.2.4漏斗图 除OS组外，各漏斗图结果显示纳入文献基本位于漏斗底部，且基本对称，提示纳入文献发表偏倚可能性小。见图8，图9。

图8 生存结果漏斗图

图9 血液学毒性漏斗图

3 讨 论

本研究结果表明在术后中危因素患者中相比于RT组CRT组可明显改善5年PFS及OS。但OS组中纳入文献有中度异质性，排除Mahmoud等〔5〕的研究，敏感性分析结果提示纳入研究间无异质性且结果有统计学意义。其原因可能在于Mahmoud等〔5〕研究中，CRT组与RT组5年OS结果无显著差异，且该篇文献在OS组中占权重为69.7%，故去除后得到上述结果。

复发率方面，CRT组显著降低该类患者复发率。对纳入文献的血液学毒性进行分析，CRT组中性粒细胞减少及血小板减少的发生均多于RT组。在贫血方面两组无显著差异。

本研究与Li等〔13〕的研究结果一致，且进一步研究了两组的复发率的情况。CRT可提高宫颈癌术后中危因素患者5年PFS，降低复发率。但会加重中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性。