甲状腺乳头状癌合并2型糖尿病的临床病理特征分析*

（西南医科大学附属医院 甲状腺外科，四川 泸州 646000）

甲状腺癌近年来增速明显，已成为威胁中国女性健康的第4 大恶性肿瘤[1]。其中＞85%甲状腺癌为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC），其为中国年轻女性30 岁之前发病率和检出率最高的恶性肿瘤[2-3]。糖尿病是最常见的内分泌系统疾病，在世界范围内其发病率逐年升高[4]。有研究表明，2019年全球糖尿病患者为4.63 亿，预计到2045年将增至7 亿人，其中＞90%为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）[5]。PTC 和T2DM 同属于增速较快的内分泌系统两大疾患，两者之间的关系仍具争议[6-7]。因此，分析两者之间的内在关系，尤其是探究两者共存时的特征显得尤为重要。然而，目前多数研究局限于探索T2DM 是否为PTC 发病的危险因素，而关于PTC 合并T2DM 患者的临床病理特征却鲜有报道。笔者通过总结在西南医科大学附属医院甲状腺外科就诊的PTC 合并T2DM 患者的临床病理资料，分析T2DM与PTC 的关系和影响，以期为更好地治疗该类患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年9月—2019年12月于西南医科大学附属医院甲状腺外科行甲状腺手术，术后病理确诊为PTC 的130 例患者。其中65 例被诊断为合并T2DM 的PTC 患者作为研究组，65 例不合并T2DM 的PTC 患者作为对照组。纳入标准：①术后病理组织学明确诊断为PTC；②年龄≥18 岁；③充足的临床病理资料。排除标准：①PTC 合并其他类型甲状腺恶性肿瘤；②甲状腺既往手术史或疾病史；③既往有颈部放射接触史；④家族性甲状腺疾病史；⑤合并其他恶性肿瘤。T2DM 诊断根据患者既往明确病史或WHO 关于T2DM 的诊断标准[8]。本研究获得西南医科大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标

一般资料包括性别、年龄、甲状腺功能三项及空腹血糖。甲状腺功能三项包括：促甲状腺激素（Thyrotropin,TSH）（正常值0.38 ～5.57 mIU/L）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）（正常值0.78 ～1.86 ng/dl）及游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）（正常值1.80 ～3.80 pg/ml）。病理特征包括肿瘤直径（最大直径和总直径）、癌灶数目（多灶性）、被膜和腺外侵袭、合并桥本甲状腺炎或良性甲状腺结节、颈部淋巴结（中央区和颈侧区）转移等。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计学软件。计数资料以率（%）或构成比表示，比较用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组性别构成比、年龄、FT4及TSH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组空腹血糖、FT3比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组空腹血糖较对照组高，FT3较对照组低。见表1。

表1 两组临床资料比较 （n=65）

2.2 两组不同病理资料比较

两组最大肿瘤直径、肿瘤总直径、是否为微小乳头状癌、是否合并桥本甲状腺炎、是否合并良性甲状腺结节、是否颈部区域淋巴结转移及是否中央区淋巴结转移比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组癌灶数、是否被膜侵袭、是否腺外侵袭及是否颈侧区淋巴结转移比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组多灶性、被膜侵袭、腺外侵袭及颈侧区淋巴结转移例数较对照组多。见表2。

表2 两组不同病理资料比较 （n=65）

3 讨论

尽管PTC 的总体发病率逐年升高，但其总体预后却趋于稳定，这主要是由于PTC 是一类侵袭程度低、进展缓慢且预后良好的惰性恶性肿瘤，经积极治疗后其10年无复发生存率约为90%[2]。然而一些特殊类型的PTC 仍然具有更为激进的侵袭性，从而导致较高的肿瘤复发率和较低的无瘤生存率。世界各国T2DM 的发生率和患病率虽有所差异，但总体患病率均呈上升趋势[4-5]。T2DM 不仅会导致机体一系列并发症和合并症的发生，其与人体多种恶性肿瘤的发生、发展亦具有密切关系[9]。既往研究显示T2DM 与甲状腺癌可能没有联系，两者可能是独立存在于机体的两种疾患[10]。然而，大多数研究则认为，T2DM 患者中甲状腺癌的发生和病死的风险均显著增加[7，11-13]。这表明T2DM与PTC 的发生、发展及预后可能具有一定联系，分析两者共存时的临床病理特征是有必要的。因此，本研究对合并T2DM 的PTC 的临床病理特征及其联系进行了初步探讨。

既往研究表明甲状腺功能紊乱是T2DM 的一种常见合并症，发生率高达12.4%，最常见的一类是甲状腺功能减退，表现为低FT3、FT4和高TSH 水平[14]。笔者的结果也证实研究组FT3明显降低，其可能的原因是：甲状腺激素的合成与分泌为负反馈调节，高糖环境可能通过影响外周血清中FT3、FT4的反应能力从而影响甲状腺激素的合成与分泌。同时，高糖环境导致机体物质代谢紊乱，通过影响甲状腺滤泡上皮的能量利用，降低了甲状腺滤泡上皮对TSH 的反应活性，从而影响合成与分泌甲状腺激素[15-16]。本研究显示研究组TSH 与对照组比较差异无统计学意义，是否与纳入的患者数相对较少亦或是其他原因有待进一步探究。低FT3、FT4水平及高TSH 水平是诱发甲状腺结节的一个原因，尤其是TSH 的升高是导致甲状腺癌的一个重要因素[17]。因此，对于合并T2DM 的PTC 患者，监测血清中FT3、TSH 的水平变化可能是有意义的。

进一步分析肿瘤病理学特点，笔者发现研究组更容易出现肿瘤的多灶性，其发生率接近对照组的2倍。同时，笔者亦发现研究组更容易发生被膜侵袭和腺外侵袭。陈雪东[16]研究显示合并T2DM 的PTC 患者具有更高的被膜侵袭率和腺外侵袭率，这与本研究结果一致。既往研究显示，合并T2DM 的甲状腺癌患者往往在诊断时已进入晚期肿瘤淋巴结转移阶段[18]。JIANG 等[13]在一项纳入455 例甲状腺癌的研究中显示，合并T2DM 的甲状腺癌患者其颈部淋巴结转移率明显高于未合并T2DM 的PTC 患者。国内其他学者也得出了同样结论[19]。本研究中研究组中央区淋巴结转移率高于对照组，为临界统计学差异，尽管差异无统计学意义，但其是否与纳入的患者数相对较少值得进一步探讨。有趣的是，研究组颈侧区淋巴结转移率接近对照组的3 倍，这可能与本研究队列具有更高的肿瘤侵袭性特征（多灶性、被膜与腺外侵袭以及中央区淋巴结转移）有一定关系。合并T2DM 的PTC 患者出现这些侵袭性特征可能与T2DM 本身相关，机体高血糖水平及胰岛素抵抗可能起到了重要作用[20-21]。首先，机体内环境葡萄糖的增加可能通过直接增加癌细胞的能量代谢从而促进PTC 的增殖与转移[21]。此外，叶丽姿[22]的基础研究表明，高糖状态可能通过PI3K/Akt/Nrf2 促进PTC 的发生、发展。这表明长期高糖状态可能会促进机体的生物信号通路激活而参与PTC肿瘤的增殖和转移。同时，高糖状态可能间接刺激机体产生氧化应激而促进PTC 肿瘤的增殖和转移[23]。国外SANTOS 等[24]在啮齿动物中的研究亦表明，高葡萄糖水平会增强甲状腺氧化应激酶的表达，而这种酶与细胞增殖速率升高显著相关。除了高血糖状态外，机体胰岛素抵抗可能是另一个重要因素。近来研究表明，分化型甲状腺癌中胰岛素抵抗的发生率明显升高，表明胰岛素抵抗可能与PTC 的发生、发展具有一定联系[20]。早在1992年SANTISTEBAN 等[25]的实验已经表明，胰岛素/IGF-1 信号通路可调节甲状腺基因的表达，可能是甲状腺细胞增殖和分化的主要因素。近年来YAN 等[26]的研究也表明，合并T2DM 的PTC 患者体内高胰岛素样生长因子1 受体水平可能影响了PTC 的发生、发展。具体来讲，胰岛素抵抗状态下可通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶途径而直接促进PTC 的增殖，抑制其凋亡，从而加速肿瘤进程；同时，胰岛素样生长因子系统可能通过胰岛素的作用而间接促进PTC 的发生、发展[26-27]。有研究指出，抗糖尿病药物如磺酰类或胰岛素类药物的使用可能会促进甲状腺癌的发生、发展[6]。然而本研究未能完整收集T2DM 患者的具体用药资料，使得笔者不能得出客观的结论。结合本研究结果表明，研究组可能有更具侵袭性的特征，可能与机体高糖状态和胰岛素抵抗有关，然而其具体机制及作用仍需进一步探讨。

综上所述，肿瘤的高侵袭性特征会显著影响肿瘤的复发及患者的预后。因此，合并T2DM 的PTC 患者应仔细术前评估并选择恰当的手术方式，尽可能减少因手术选择不合理而造成的肿瘤复发和进一步的转移。