微波消融联合培土消瘿方治疗结节性甲状腺肿疗效观察❋

陈海东，沈 皓，方 勇，吴金娜，龚旭初

(南通市中医院，江苏 南通 226001)

结节性甲状腺肿是临床常见的一种良性疾病，由于甲状腺组织过度生长，滤泡上皮增生、退变反复交替，腺体内出现不同发展阶段结节的内分泌疾病。该病多数有单纯性甲状腺肿病史,晚期形成多发结节，但上皮细胞过度增生也可形成胚胎性腺瘤或乳头状腺癌[1]。有报道 7%～14%的结甲患者存在恶变可能[2]，因此有学者认为该病是甲状腺癌的前病变[3]，当早期诊治。

近年来，随着热消融治疗的发展，我院从上海长征医院引进微波消融技术治疗结节性甲状腺肿，同时术后口服省名中医倪毓生主任自创扶正消瘿汤，疗效满意，现报告如下。

1 资料

1.1 一般资料

选择南通市中南通市中医院中医外科2016年5月至2017年10月60例诊断为结节性甲状腺肿住院患者纳入本研究。按入院顺序编号和随机数字表法分为对照组和试验组，2组均接受甲状腺微波消融术，对照组给予术后口服左甲状腺素片，试验组给予口服扶正消瘿汤，随访12个月。对照组30例，男12例，女18例，其中单侧结节11例，双侧19，单发结节6例，多发结节24例，平均年龄(47.3±3.9)岁，平均病程(18.74±10.13)个月。甲状腺分级Ⅰ级17例，Ⅱ级10例，Ⅲ级3例。试验组30例，男14例，女16例，其中单侧结节9例，双侧21例，单发结节5例，多发结节25例，平均年龄(45.4±4.1)岁，平均病程(20.13±9.76)个月。甲状腺分级Ⅰ级15例，Ⅱ级13例，Ⅲ级2例。2组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经南通市中医院伦理委员会批准，并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：参照《黄家驷外科学》[4]及美国临床内分泌医师协会《甲状腺结节诊断和治疗临床实践医学指南》[5]中甲状腺结节标准制定。体格检查发现单侧或者双侧甲状腺肿大，结节生长缓慢，可触及肿物，质地韧，无红肿热痛，表面光滑，边界清晰或不清，无触痛及压痛，可随吞咽动作上下活动；甲状腺彩超下示单个或多个甲状腺囊性、实性或漏合性结节或瘤样肿物，甲状腺排除压迫周围组织器官及恶性肿瘤的可能；无饮水呛咳、声音嘶哑及吞咽困难等不良症状；甲状腺激素水平正常。

甲状腺肿大分级标准：Ⅰ级：外观未见肿大，能触及，肿大不超过胸锁乳突肌内缘；Ⅱ级：外观可见肿大，能触及，肿大范围在胸锁乳突肌内缘及外缘之间；Ⅲ级：甲状腺肿大外观明显可见，且超出胸锁乳突肌外缘。

中医诊断标准：参照《实用中医外科学》[6]及《现代中医药临床内分泌病学》[7]瘿病之脾虚痰瘀证诊断标准制定。主证为颈前瘦肿，可触及结节，质软不痛，颈部胀感，柔初如圆，如肉之团，随吞咽动作而上下移动，发展缓慢；苔薄或腻，舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，脉弦滑或弦涩。

1.3 纳入标准

符合上述诊断标准；年龄在18～70岁之间；单个甲状腺结节直径>10 mm且≤40 mm，如为多发结节则最大结节直径≤40 mm。知情同意，志愿受试，获得知情同意书过程应符合GCP规定。

1.4 排除标准

合并有严重基础疾病或者既往有甲状腺手术史者；神志不清或有精神疾患者；哺乳期或妊娠患者；年龄不足18周岁或者超出70周岁患者；依从性差，言语交谈障碍者；凡未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效判断者；甲状腺功能水平异常者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组甲状腺结节消融术后给予左甲状腺素片(优甲乐MerckKgaA生产)治疗，起始25 μg，每日晨服1次，14 d后增加至50 μg，连服3个月；治疗组甲状腺结节消融术后给予培土消瘿汤口服，药物组成：黄芪20 g，茯苓15 g，白术10 g，陈皮10 g，柴胡12 g，醋香附10 g，法半夏10 g，夏枯草10 g，浙贝母10 g，莪术10 g，生牡蛎30 g，丹参15 g，桃仁10 g，水煎服，每袋150 mL，每次1袋口服，每日2次，早晚分服，连服3个月为1个疗程。

2.2 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[8]制定标准。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，彩超示肿物直径<0.3 cm，证候积分减少>90%；显效：临床症状、体征明显好转，彩超示肿物直径缩小≥60%，证候积分减少>70%；有效：临床症状、体征有所好转，彩超示肿物直径缩小≥30%，证候积分减少>30%；无效：临床症状、体征均无明显变化甚或加重，彩超示肿物直径缩小<30%，证候积分减少<30%。甲状腺体积大小的计算方法：甲状腺超声测量结节最大直径，多发结节者测量最大结节；甲状腺体积超声测算其最大长径(a)、横经(b)以及甲状腺腺体厚度(c)，按照v=a×b×c，两叶甲状腺体积相加。

2.3 观察内容

表1示， 观察点为治疗前，治疗后最长至12个月，随访记录相关指标：中医临床疗效积分。颈部刺痛程度，疼痛计分以视觉模拟评分法(VAS)：分别于观察点进行记录，以0～10分表示消融术后颈部疼痛，0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧烈疼痛并记录分值情况。甲状腺超声检测最大结节的最大直径及甲状腺体积情况，检测相关细胞因子TGF-α、TGF-β1、IGF-1水平，检测甲状腺功能指标FT3、FT4、TSH水平及治疗后结节复发情况。

表1 中医症状分级量化比较

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 疗效指标

3.1.1 2组患者临床疗效比较 表2示，治疗后治疗组有效率(90%)明显高于对照组(56.7%)(P<0.01)，症状、体征积分比较，治疗后试验组明显低于对照组(P<0.01)。

表2 2组患者临床疗效比较

3.1.2 2组患者治疗前后颈部疼痛程度比较 表3示，治疗后试验组从第3天开始疼痛已明显缓解(P<0.01)，而对照组从第7天出现疼痛明显缓解，2组比较观察点试验组缓解程度优于对照组(P<0.01，P<0.01，P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后颈部疼痛比较

3.1.3 2组患者甲状腺结节最大直径、体积及相关细胞因子、甲状腺功能指标比较 试验组治疗3个月、6个月结节最大直径较前缩小(P<0.05，P<0.01)，甲状腺体积较前亦缩小(P<0.01)；对照组治疗6个月后仅结节最大直径较前缩小(P<0.05)，2组比较试验组对于结节直径及体积缩小均优于对照组(P<0.01)。

表4示，治疗后对照组3项细胞因子无明显改变，试验组治疗后TGF-α、IGF-1较前明显下降，TGF-β1明显上升(P<0.01)，2组比较试验组TGF-α、IGF-1下降较对照组下降明显(P<0.05)，TGF-β1上升明显(P<0.01)。

表4 2组患者甲状腺结节最大直径、体积及相关细胞因子、甲状腺功能指标比较

治疗后试验组甲状腺功能无明显改变，而对照组TSH治疗后较前明显下降(P<0.01)。

3.2 安全性比较

治疗过程中，2组均未发生严重的不良反应，对照组出现1例恶心呕吐，3例心悸，2例烦躁失眠，不良发生率20%，而治疗组未有出现上述不良反应，发生率明显低于对照组(χ2*=5.455，P=0.02<0.05)。

3.3 2组复发率比较

表5示，2组在治疗前6个月复发率比较差异无统计学意义，治疗12个月后试验组复发例数明显低于对照组(χ2*=6.667，P=0.01<0.05)。

表5 2组治疗后随访期复发例数比较(例)

4 讨论

结节性甲状腺肿属于中医学“瘿病”范畴，气滞、痰凝、血瘀为其主要病机。西医认为本病可由缺碘、辐射、细胞因子、遗传因素、甲状腺炎症、损伤等引起[9]，治疗有口服抑制治疗、手术治疗及微创介入等。

目前手术以甲状腺次全切除为主，但手术创伤大、结节复发或者再生可能较高，结合文献报道术后复发率为18%～30%左右[10]，经皮热消融有创伤小、病人痛苦小等优点。而相对于传统手术，甲状腺激素的影响及并发症更小[11]，对于再次治疗而言，与传统手术相比更易接受，操作便捷，风险大幅缩小[12]。因此我院从上海长征医院引进甲状腺结节微波热消融技术治疗结节性甲状腺腺肿，而术后对于患者临床症状改善及甲状腺结节复发的预防是后续治疗的重点。尽管术后给予个体化的左甲状腺素片口服治疗，能降低术后复发概率，但1年复发率仍有16.67%左右[13]，对患者甲状腺功能TSH有影响，长时间口服也易出现不良反应。

中医治疗有其独到优势，可以明显缩小结节，预防复发，毒性反应小，明显缓解临床症状和体征[14-15]。也有研究揭示，口服左甲状腺片的基础上加用中药，可以减少西药对甲状腺功能的影响，更显著地缩小甲状腺结节直径，减少诸如心悸、胸闷、汗出、恶心呕吐、失眠烦躁等不良临床反应的发生，且能降低复发率[16-17]。

瘿病的中医证型主要分为气滞痰凝证、肝郁脾虚证、气阴两虚证、痰瘀互结证、脾肾阳虚证，而其中气滞痰凝证者最多[18]。许芝银、陈如泉认为，该病基本病机是气机阻滞、痰瘀互结，临床治疗以化痰、破瘀为主，兼以温阳、散结、疏肝、理气、安神等方法综合治疗[19-20]。明·陈实功《外科正宗·瘿病论》中提出：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”，并首创“海藻玉玉壶汤”治疗瘿病[21]。倪毓生为我院省名中医，充分继承并创新了陈实功学术思想，主张内外治法并重，在内治上尤重视脾胃[22]。通过临床观察，倪毓生发现瘿病患者在主症基础上多伴有乏力、气短、口中黏腻等脾虚湿滞症状，认为瘿病以脾胃气虚为根本，肝郁气滞为诱因，痰瘀为病理产物，并贯穿于瘿病各种证型中。治疗上注重标本兼治，疏肝理气，化痰散瘀，尤其重视健脾理气。有学者治疗瘿病重在疏肝活血，采用活血消瘿方治疗，重用蜣螂虫、土鳖虫、莪术等破瘀药[23]。倪毓生认为此治法有失偏颇，痰瘀二者不可分割，且痰凝是瘿病发病的早期基础，贯穿于发病始终，痰不除瘀难尽。另有学者[24]在活血化瘀基础上采用温阳之法，重用淫羊藿、巴戟天、乌药等温肾助阳，以达温通之功。但倪毓生临证发现，瘿病患者多肝气不舒，郁而化火，有口干口苦、胸胁胀满及易怒症状，而温阳之法易助火加重上述症状，不可取。另有在活血化瘀基础上重用生地黄、熟地黄滋补肝肾之法，以达“壮水之主以制阳光”的目的，制约肝火[25]。而倪毓生认为滋阴亦助痰湿加重病情，亦不可取。且上述两者多为后期表现，早期注意顾护脾胃之气，可防止上述阴虚、阳虚症状。故创立培土消瘿汤，方中黄芪、茯苓、白术、陈皮补气健脾治其本，柴胡、香附疏肝理气，法半夏、夏枯草、浙贝母、生牡蛎化痰软坚联合丹参、桃仁活血化瘀治其标。同时嘱患者需保持良好的心态，使身心安和、情志调畅，避免诱因，临床治疗效果良好。

基于中药的优势及倪毓生治疗瘿病的经验，本研究旨在探讨甲状腺微波消融术后是否可以用中药替代左甲状腺片。本实验加入了3项细胞因子的测定，研究发现IGF-1作为甲状腺自、旁分泌的生长因子，调节甲状腺上皮细胞(TEC)的生长，不仅能引起甲状腺肿还能引发甲状腺腺瘤[26]；而TGF-β抑制TEC的分化，抑制甲状腺肿瘤的发生，甲状腺增生时局部TGF-β1合成增加，以限制甲状腺肿的进一步增大[27]；TGF-α是参与细胞生长与转化的一类细胞因子，通过与细胞膜上的EGFR结合，活化相关酪氨酸激酶，促进细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡，在增生性甲状腺疾病的发病机制中起着重要作用[20]。因此若中药对上述细胞因子有影响，则可从客观角度佐证其治疗效果。

本次临床研究分析显示，应用培土消瘿方治疗在疗效指标、安全性指标及术后复发率方面均有明显优势，能够调控相关细胞因子达到临床治疗效果。但本研究仍然存在不足之处，尽管对3项细胞因子有明确的影响，但具体作用于什么靶点尚不得而知，这也为以后的研究提供了方向。