尿肝素结合蛋白对结石性复杂性尿路感染的早期诊断价值及对术后早期全身炎症反应综合征的预测价值

张晨阳，朱文，贾智明，任川川，冶卓，王焱，王庆伟，文建国

(郑州大学第一附属医院 泌尿外科，河南 郑州 450052)

经皮肾镜碎石取石术(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)和经输尿管镜碎石术(lithotripsy with flexible ureteroscope，FUL)是目前治疗上尿路结石常用的微创手术方式，接受这两种手术治疗的患者在围手术期均存在感染性并发症的风险，严重时会并发尿脓毒血症，而术前对存在尿路感染的患者早期应用抗生素可减少术后感染性并发症的发生[1-3]。对接受尿路结石手术的患者早期诊断术前感染及早期预测和干预术后全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)具有重要的临床意义。肝素结合蛋白(heparin-binding protein，HBP)也被称为azuroeidin或者CAP37，是中性粒细胞来源的颗粒蛋白，于1984年由Shafer等[4]首次分离和鉴定。HBP作为一种趋化物质，可以激活单核细胞和巨噬细胞，诱发血管渗漏和组织水肿，严重时可引发低血压甚至休克[5]。本研究探讨了尿肝素结合蛋白(urinary heparin-binding protein，U-HBP)对结石性复杂性尿路感染患者的早期诊断价值及对术后早期SIRS的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年7月至2019年11月于郑州大学第一附属医院住院的99例上尿路结石患者。99例患者包括术前结石性复杂性尿路感染21例(感染组)，术前结石性非尿路感染患者78例(非感染组)。复杂性尿路感染的诊断标准[6]为尿培养阳性以及包括以下至少1条合并因素：(1)留置导尿管、支架管或间歇性膀胱导尿；(2)残余尿>100 mL；(3)任何原因引起的梗阻性尿路疾病，如膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、结石、肿瘤；(4)膀胱输尿管反流或其他功能异常；(5)尿流改道；(6)化疗或放疗损伤尿路上皮；(7)围手术期和术后尿路感染：(8)肾功能不全、移植肾、糖尿病和免疫缺陷等。排除标准：(1)除泌尿系结石外其他因素导致的复杂性尿路感染；(2)其他系统感染性疾病。具有2项或2项以上的下述临床表现则诊断为SIRS[7]：(1)体温>38 ℃或<36 ℃；(2)每分钟心率>90次；(3)每分钟呼吸频率>20次或动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)外周血白细胞计数>12×109L-1或<4×109L-1。99例患者包括术后早期SIRS患者16例(SIRS组)，术后早期非SIRS患者83例(非SIRS组)。SIRS发生率为16.2%。有2例(2.0%)患者进展为脓毒症休克，年龄均>60岁。感染组男5例，女16例。非感染组男45例，女33例。SIRS组男3例，女13例。非SIRS组男47例，女36例。

1.2 检测方法术前1 d，对接受手术治疗的患者检测血降钙素原(procalcitonin，PCT)、血C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、U-HBP，留取尿液标本行尿培养。术后次日晨检测血白细胞(white blood cell，WBC)水平并记录患者的一般生命体征。采用美国COULTER LH750血细胞分析仪测定血WBC计数。采用循环增强荧光免疫法[星童医疗技术(苏州)有限公司]定量测定PCT。采用全自动生化免疫分析仪(美国罗氏公司，COBAS 6000)定量测定CRP。采用免疫荧光干式定量法检测U-HBP定量。HBP试剂盒由杭州中翰盛泰生物技术股份有限公司提供。

2 结果

2.1 临床指标感染组U-HBP水平高于非感染组(P<0.05)。感染组PCT、CRP水平分别与非感染组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。SIRS组女性占比、尿培养阳性率和U-HBP水平均高于非SIRS组(P<0.05)。SIRS组年龄、PCT、CRP分别与非SIRS组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 感染组与非感染组指标比较[M(P25，P75)]

表2 SIRS组与非SIRS组术前临床指标比较

2.2 ROC曲线采用ROC曲线评价U-HBP对术前结石性复杂性尿路感染的诊断价值，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.651。经过计算约登指数，当U-HBP的截断值为38.23 μg·L-1时，诊断结石性复杂性尿路感染的灵敏度和特异度分别为71.4%、66.7%。见图1。U-HBP预测术后早期SIRS发生的AUC为0.832。经过计算约登指数，当U-HBP的截断值为176.74 μg·L-1时，预测术后SIRS发生的灵敏度和特异度分别为81.3%、88.0%。见图2。

图1 U-HBP诊断术前结石性复杂性尿路感染的ROC曲线

图2 U-HBP预测术后早期SIRS的ROC曲线

3 讨论

泌尿系结石是泌尿外科的常见疾病，而结石内镜手术最常见的并发症为术后感染，严重者甚至进展为尿源性脓毒血症，若不及时给予患者临床干预，会导致低血压发作后病死率升高7.6%[8]。术前很难准确预测结石患者内镜术后是否发生SIRS，若有可靠的术前预测指标，则能在围手术期提前采取预防措施，这有助于降低SIRS发生率。何朝辉等[9]研究发现PCNL术后SIRS发生率为10.69%。有研究发现FUL术后SIRS发生率为8.1%[10]。本研究发现经内镜碎石术后早期SIRS发生率为16.2%，可能原因为未对PCNL和FUL进行分组研究。

结石术后发生SIRS的术前高危因素有很多。Nakamon等[11]研究发现，脓毒症是老年患者PCNL术后最常见的并发症。杨泽松等[12]研究表明，高龄与腔内碎石术后感染无关，但>60岁的患者术后感染更易进展为感染性休克，与本研究结果相符。高龄患者更易发生术后SIRS可能与机体抵抗力差、反应性欠佳有关。女性更易在结石内镜术后发生SIRS。Martov等[13]研究表明，女性是患者术后发生感染的独立危险因素。这可能与女性尿道短、会阴部卫生欠佳、雌激素水平以及遗传等因素有关[14]。

泌尿系结石患者术前尿培养阳性与术后SIRS发生的关系目前存在争议。Margel等[15]研究表明，尿培养阳性不能预测PCNL术后SIRS的发生，术中结石培养阳性时术后发生SIRS的优势比(odds ratio，OR)为3.6。Gutierrez等[16]研究表明，术前尿培养阳性是预测结石术后SIRS发生的独立危险因素。本研究结果表明，术前尿培养阳性可预测术后SIRS的发生。相关指南指出，具有感染高危因素者术前未应用相应的抗菌药物治疗，将增加术后感染率[3]。本研究中，当U-HBP截断值为38.23 μg·L-1时，对术前结石性复杂性尿路感染的诊断灵敏度和特异度分别为71.4%、66.7%，AUC为0.651。虽然尿培养是诊断尿路感染的金标准，但其培养周期过长，不利于快速诊断结石患者术前感染。术前检测U-HBP有助于早期诊断结石性复杂性尿路感染，对早期应用抗生素、降低细菌负荷以及减少术后SIRS的发生具有一定的临床价值。

目前有关血HBP水平对脓毒症的早期预测价值的相关研究较多。对U-HBP的研究更多在于其对尿路感染的诊断价值。有关U-HBP预测结石术后早期SIRS发生的研究较少。在本研究中，当U-HBP截断值为176.74 μg·L-1时，预测术后SIRS发生的灵敏度和特异度分别为81.3%、88.0%，AUC为0.832。U-HBP对结石术后早期SIRS的预测价值优于术前中性粒细胞与淋巴细胞比值的价值[17]。这可能是由于NLR水平在多种疾病中均可能升高，如高血压、肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、心血管疾病等。U-HBP作为尿道中性粒细胞被激活后所释放的蛋白质，其水平高低直接反映出被激活的中性粒细胞的数量，进而反映尿道黏膜受损情况及尿路感染的程度，从而更早预测结石术后早期SIRS的发生[18]。

PCT在机体感染产生全身反应时才会产生，在局部感染和慢性感染时其血清水平正常或仅轻度升高，这不利于诊断局部感染[19]。CRP是一种急性期反应蛋白，被认为是反映感染和炎症的早期指标，但在组织损伤、炎症疾病等无菌状态下也可明显升高[20]。这也解释了本研究中PCT和CRP既不能诊断结石性复杂性尿路感染，也不能用来预测结石术后SIRS的早期发生。

本研究样本例数较少，需要更大样本的随机对照临床试验证实研究结果。HBP作为一种新型炎症标志物，无论是对SIRS的早期预测价值和诊断价值，还是对感染的诊断作用，尚需更多的基础研究以证实。

综上所述，术前检测U-HBP有助于快速诊断结石性复杂性尿路感染，对早期应用抗生素具有一定的指导意义，还可以有效预测术后早期SIRS的发生，从而为术前早期预防和术后早期处理提供客观依据。