莫西沙星致心脏毒性研究进展

顾贝欣 沈杰

摘 要 莫西沙星致QT间期延长（QT interval prolongation， QTIP）和尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes， TdP）等心脏毒性日益受到人们的关注。本文通过检索和回顾分析已发表的文献评估莫西沙星致QTIP和TdP的发生率、诱发因素、作用机制以及预防措施，为临床安全合理用药提供参考。

关键词 莫西沙星 心臟毒性 QT间期延长 尖端扭转型室性心动过速

中图分类号：R978； R994.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）19-0050-04

Research progress on cardiotoxicity of moxifloxacin

GU Beixin1， 2， SHEN Jie3*

（1. School of Pharmacy， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Pudong Hospital， Shanghai 201399， China； 3. Department of Pharmacy， Huadong Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT More and more attention has been paid to the cardiotoxicity of moxifloxacin-induced QT interval prolongation （QTIP） and torsades de pointes （TdP）. The incidence， inducing factors， possible mechanism and preventive measures of moxifloxacin-induced QT interval prolongation and torsades de pointes are evaluated so as to provide reference for the safe and rational use of clinical drugs.

KEY WORDS moxifloxacin； cardiotoxicity； QT interval prolongation； torsades de pointes

莫西沙星（moxifloxacin）作为新型8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌及非典型病原体（支原体、衣原体、军团杆菌）等均有良好抗菌活性，具有口服吸收好，组织渗透力强，生物利用度高等优点，临床广泛应用于呼吸道感染（社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性细菌性鼻窦炎）以及皮肤和软组织感染等疾病的治疗[1]。

近年来，因莫西沙星可增加了QT间期延长（QTIP）和尖端扭转型室性心动过速（TdP）等心脏毒性风险，其临床应用的安全性日益受到关注。QTIP分为两大类：先天性长QT综合征和获得性长QT综合征[2-3]。获得性长QT综合征的发病率更高，且通常与药物有关[2，4]。TdP是一种恶性室性心律失常，临床表现为眩晕、近昏厥、昏厥甚至出现心搏停止，其特征表现在心电图（ECG）上QRS复合波的心搏变化，此时心率高达每分钟200～250次，临床具有难以预测，病情凶险，死亡率高等特点[5]。本文就莫西沙星致心脏毒性的发生率、诱发因素、作用机制等进行综述，提出相应的预防和治疗措施，以促进莫西沙星临床用药的安全性。

1 莫西沙星致心脏毒性的发生率

研究显示，莫西沙星与QTIP和TdP之间有显著关联性。国外一项642名受试者使用莫西沙星后QT间期监测的回顾性调查显示，使用莫西沙星后平均QTIP范围从11.5 ms升高至19.5 ms，提示QTIP与莫西沙星之间有很强的关联性[5]。白彩珍等[6]报道的常用喹诺酮类抗菌药物中，莫西沙星致QTIP的危险性最大，高于临床常用的氧氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星等同类药物。Morganroth等[7]报道，395例老年（≥65岁）肺炎患者参与莫西沙星与左氧氟沙星治疗的QT研究（多剂量连续静脉注射或口服），莫西沙星致QTIP发生率为31%，显著高于对照组（左氟氧沙星）的16.9%，提示莫西沙星致患者QTIP和TdP的风险高于其他喹诺酮类药物，临床用药应加强关注。

美国食品药物管理局（FDA）收到的莫西沙星所致2 133例心血管不良事件中，147例（6.89%）发生TdP，其中16例（0.75%）是致命的[8]。欧洲药品管理（EMA）药物警戒系统中收到的莫西沙星所致1 677例心血管不良事件中，109例（6.50%）发生TdP，其中4例（0.24%）是致命的[9]。世界卫生组织Vigibase收到的莫西沙星所致2 680例心血管疾病不良事件中，154例（5.75%）发生TdP[10]。而遗憾的是，目前中国仅有零星心脏毒性不良反应的分析报道，未对莫西沙星致心脏毒性进行系统性研究和报道。

此外，不同的种族背景（日本人比韩国人高约2 ms）、性别（女性比男性高约1 ms）、服药时间（禁食状态比进食状态高约2.8 ms）等因素均会影响QTIP的发病率，而肥胖患者的QTIP发病率明显较低（BMI低于30 kg/m2约6 ms），这可能与莫西沙星易向脂肪组织中分布导致其血药浓度下降有关[5]。

2 诱发因素

药物致QTIP和TdP的发生率与患者本身的诱发因素相关，且随着诱发因素的个数增加，TdP风险也随之增加。约90% TdP患者至少存在一个诱发因素，71%患者至少存在两个以上诱发因素[11]。常见的诱发因素包括：高龄、女性、电解质紊乱、有基础疾病史、血药浓度和药物相互作用等。

2.1 年龄和性别

邬丹莲等[12]报道的45例莫西沙星不良反应病例分析中，老年患者（≥65岁）所占比例为60.7%，提示老年患者使用莫西沙星后心血管系统不良反应发生风险增高。这可能与老年人肝肾功能下降、多病共存以及多重用药等因素使其药动学和药效学发生改变，药物的敏感性增加，导致其QTIP和TdP的发生风险高于青年人相关。此外，老年人体内脂肪较青年人多，更容易导致脂溶性药物在体内的蓄积，而莫西沙星是脂溶性药物，容易在老年患者体内蓄积，引起药物不良反应的发生。

Tran等[13]报道，女性平均QT间期较男性长约13 ms，所以女性服用莫西沙星发生TdP的几率也比男性高。另一研究显示，女性QTc间期变化为16.9 ms（95% CI：13.5～20.3），高于男性的12.7 ms（95% CI：8.4～7.1）[14]，提示女性QTc间期变化程度较男性宽，临床应用莫西沙星更应密切监测女性心电图变化，避免QTIP和TdP的发生。2000年至2018年中国知网和万方数据库中共报道28例莫西沙星致心血管系统不良反应的文献，其中男性12例，女性16例，女性多于男性。这可能与男性和女性的心脏离子通道密度不同，导致其QT间期不同相关[15]。陈崇泽[16]报道的长乐市医院（2009—2013年）9例莫西沙星致心血管不良反应中，男性3例，女性6例，与上述结论相一致。

2.2 电解质紊乱

低钾血症、低镁血症、低钙血症都可能增加TdP风险，其中以低钾血症最为多见。低钾血症患者因其细胞外钾离子浓度降低，使心肌细胞复极时钾离子内流减少，内向电流增加，心肌复极时间及动作电位时间延长致QTIP发生。邓银华等[17]报道1例患者因长期服用珍菊降压片导致低钾血症，应用莫西沙星后其QTc升高至488 ms左右，并伴有气促、胸闷、心悸等症状，暂停给药30 min后，患者胸闷、气促症状缓解。田婷婷等[18]报道1例低钾血症的高龄女性因肺炎给予静脉滴注莫西沙星0.4 g，qd，用药后突发心悸，心电图示：尖端扭转型室性心动过速。立即停药，予对症治疗后上述症状消失。4 d后因发热感染加重连续2 d静脉滴注本品，再次出现上述症状，停药后予对症治疗，上述症状再次消失。提示低钾血症患者应用莫西沙星后更易致QTIP和TdP发生。因此，电解质紊乱患者应尽量避免使用莫西沙星；如果临床必须使用，应先纠正电解质紊乱等情况，并且严密监测心电图变化，一旦出现QTc间期延长或患者气促加剧等症状应立即停药并对症治疗。

2.3 基础疾病史

有基础疾病史（特别是患有或曾经患有心动过缓、充血性心力衰竭、心室复极电流受损等疾病）的患者可能会引起QTIP。Kluger等[19]报道，冠心病患者的QT间期为422～438 ms，而正常人为403 ms，提示冠心病患者若使用莫西沙星后可使QT间期明显延长，诱发QTIP及TdP危险大大增加。这与此类患者心室复极电流受损，QT间期较正常人长有关。此外，有长QT综合征家族史的患者，由于心肌细胞钾离子通道的基因可能存在缺陷，当使用莫西沙星等影响心肌细胞钾离子通道的药物后，使其QT间期过度延长，甚至诱发TdP[20]。因此基于安全考虑，患有此类心脏疾病史、先天性或证明有获得性QT间期延长的患者应避免使用莫西沙星。

2.4 血药浓度

研究报道显示，莫西沙星致QTIP与血药浓度相关。Stylianou等[21]报道，644名健康受试者参与的QT研究中，健康受试者在口服单剂量莫西沙星片0.4 g后，在服药后2、3和4 h时其平均QTc间期分别延长10.22、10.42和11.54 ms，而服药后0.5及24 h时间点QTc间期仅延长1.9和2.5 ms，QTc间期变化没有超过5 ms。表明口服莫西沙星后健康受试者血浆浓度峰值时间窗内的QTc间期变化明显高于血浆谷浓度时的变化，莫西沙星达峰时（Tmax）2～4 h窗口期内发生QTIP风险高。另研究显示健康受试者在口服莫西沙星片0.4 g后，其血药浓度每增加1 mg/ml，QTc间期相应增加2.1～3.9 ms[22-23]，提示QTIP与莫西沙星血药浓度呈现浓度依赖性，血药浓度越高，QTIP越长。李成敏等[24]报道1例老年男性患者入院前曾静脉输注莫西沙星氯化钠注射液0.4 g，入院后立即靜脉滴注莫西沙星氯化钠注射液0.4 g（时间间隔过短导致莫西沙星使用剂量超过常规推荐剂量）后自述心前区不适，喘憋严重，心电图示室性心动过速、严重ST-T改变，心率110次/min，提示患者出现的室性心律失常与其血药浓度过高有关。

2.5 药物相互作用

国外文献报道莫西沙星联用华法林治疗过程中国际标准化比值（INR）升高及发生出血等不良事件[25]。关于莫西沙星和华法林相互作用机制尚不明确，可能的机制为：①消耗了产生维生素K的肠道菌群；②竞争结合华法林蛋白结合位点引起游离的华法林短暂升高，从而增强华法林的抗凝作用[26]。

胺碘酮可致心电图QT间期延长及T波改变，减慢心率15%～20%，使PR和QT间期延长10%。因胺碘酮与莫西沙星二者均可致室速心律失常，联合用药可致室速心律失常发生风险增加[26]。樊鑫[15]报道2例因莫西沙星联用胺碘酮后发生TdP患者，在停用莫西沙星和胺碘酮后心电图恢复正常，提示胺碘酮与其他可致QT间期延长药物联用时，QTIP和TdP发生风险明显增加。李成敏等[24]报道1例老年男性患者因右肺肺炎给予莫西沙星氯化钠注射液0.4 g静脉滴注后，患者自述心前区不适喘憋严重，心电图示室性心动过速，严重ST-T改变；给予胺碘酮治疗后，患者出现室颤心律失常，提示莫西沙星联用胺碘酮可致室速型心律失常的发生率增加。李洪英等[27]报道1例既往长期口服索他洛尔患者，入院时 QTc间期为455 ms，住院期间使用莫西沙星5 d后，QTc间期延长39至494 ms，停用莫西沙星后，QTc间期下降恢复至入院水平461 ms，提示莫西沙星与索他洛尔联用与患者QTIP的发生相关。