全球现有新型冠状病毒疫苗研发浅析

陈则

摘 要 2020年伊始，一场突如其来的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情引起重大公共卫生事件。截至2020年7月1日，全球有1 000万余人感染，50多万人死亡。疫苗一直是控制传染病流行的最经济有效的手段，引起大众的广泛关注。目前，全球共有140余项新型冠状病毒疫苗处于临床前或临床研究阶段，包括全病毒灭活苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗（DNA疫苗和RNA疫苗）和病毒载体疫苗等不同的疫苗类型。全文就相关疫苗研究进行评述，供大家参考。

关键词 新型冠状病毒；疫苗

中图分类号：R373.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）20-0006-03

Analysis of the research and development of COVID-19 vaccines in the world

CHEN Ze1，2*

（1.Sailun Biotechnology Co.， Ltd， Shanghai 200030， China； 2.School of Life Sciences of Hunan Normal University， Hunan 410081， China）

ABSTRACT A novel corona virus（SARS-COV-2） outbreak has caused a major public health concern since the beginning of this year. By July 1， 2020， the infection number has exceeded 10 million globally， with over 500 000 deaths. Vaccine is always the most effective and economical means to control the spread of infectious diseases， which has aroused wide public concern. At present， there are more than 140 COVID-19 related vaccines being studied in preclinical or clinical stage worldwide， including inactivated whole virus vaccine， live attenuated vaccine， subunit vaccine， nucleic acid vaccine（DNA or RNA vaccine） and viral vector-based vaccine. This article briefly comments on research of these vaccines for reference.

KEY WORDS COVID-19； vaccine

突如其來的新型冠状病毒（新冠病毒，SARSCoV-2）疫情引起一起重大公共卫生事件。据统计，截至2020年7月，全球共有1 000万人感染，死亡约50万人。造成重大经济损失。由于英美等国疫情一直没有得到有效控制，同时疫情在印度、巴西等发展中国家有进一步扩散风险，目前疫情走势仍然不明。疫苗一直是控制传染病流行的最经济、最有效的手段，引起大众的广泛关注。

据统计，截至2020年6月24日，全球共有140余家单位研制新型冠状病毒疫苗，目前处于临床前或临床研究阶段[1]。目前在研究的新冠病毒疫苗可以分为全病毒灭活苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗（含病毒样颗粒疫苗）、核酸疫苗（DNA疫苗和RNA疫苗）和病毒载体疫苗（非复制型病毒载体疫苗和复制型病毒载体疫苗）等几类[2]。

目前，有9家单位研究全病毒灭活苗，2家研究减毒活疫苗，50家研究亚单位疫苗，11家研究病毒样颗粒疫苗，31家研究核酸疫苗（DNA疫苗12和RNA疫苗19），36家研究病毒载体疫苗（非复制型19和复制型病毒载体疫苗17）（表1）。其中16家疫苗公司项目进展较快，已经开展临床研究，分别为全病毒灭活疫苗4家（武汉所、北京所、科兴、医学科学院），RNA疫苗4家（Moderna、BioNTec、Imperial College London、Curevac），非复制型病毒载体疫苗3家（牛津大学、康希诺、Gamaleya Research），亚单位疫苗3家（Novavax、智飞生物和Clover Biopharmaceuticals Inc），DNA疫苗2家（Inovio Pharmaceuticals、Genexine Consortium）（表2）[1]。

上述疫苗涵盖所有现有疫苗技术，包括第一代的灭活疫苗、减毒活疫苗，第二代的基因表达和重组疫苗，第三代核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗。目前研究显示，第一代灭活疫苗能够诱导较高的中和抗体。笔者在2003年SARS流行期间，曾经制备了SARS灭活疫苗，动物实验证明能够诱导较高抗体，且能够有效中和SARS病毒[3]。灭活疫苗一般能够诱导较高的抗体，可以快速研发成功，有效应对疫情。但是目前对抗体持续时间、免疫次数、是否需要使用佐剂、使用哪一类佐剂还有待持续探索。灭活疫苗还有一个令人最大的关切就是生产安全管理问题。大规模培养SARS-CoV-2病毒给企业管理带来重大挑战，甚至会给一些国际不友好势力留下口实。笔者期待将来对SARS-CoV-2病毒进行一定的减毒再进行灭活疫苗制备。

印度企業进行了SARS-CoV-2减毒活疫苗研究，利用密码子改造，进行病毒减毒[4]。这种方法尽管大胆，但是符合印度国情。减毒活疫苗能够快速制备且理论上使用量远比灭活疫苗少，可以接种更多人群。但是减毒活疫苗的安全性问题仍然值得关注。

亚单位疫苗（含病毒颗粒疫苗）是一种比较明智的选择。尽管亚单位疫苗免疫原性要较灭活疫苗弱，但附以佐剂，仍然可以诱导较高水平的抗体。亚单位疫苗可能存在生产成本较高，产能不足的难题。

病毒载体疫苗能够诱导抗体，但是抗体的滴度取决于病毒载体疫苗的用量，特别非复制型病毒载体疫苗[5-6]。病毒载体疫苗没有大规模在人类使用的先例，其大规模后科学工作者可以进一步评估其安全性和有效性。

核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗是第三代疫苗。1993年，研究证明用表达流感NP基因的质粒免疫小鼠，能够提供抗流感的保护作用。此项工作开创了核酸疫苗研发新时代[7]。27年过去了，尽管几度兴起第三代疫苗研究高潮，但是至今核酸疫苗仍然没有广泛应用于人类疾病的预防。抗新冠病毒的核酸疫苗进入临床研究，将再度兴起科学工作者对核酸疫苗研究的热情。

新冠病毒疫苗研发的主要顾虑是疫苗可能引起ADE（antibody dependent enhancement）以及疫苗可能引起的免疫性肺损伤[8]。另外，有研究表明部分感染SARSCoV-2病毒患者体内难以产生抗体或衰减较快[9-10]。疫苗注射诱导的中和抗体持续时间值得关注，笔者曾经进行了一项流感疫苗提供保护时间的临床探索性研究。给志愿者注射15 μg、30 μg、45 μg流感灭活疫苗，45 μg（平时注射量的3倍）流感疫苗只能够提供6个月的有效保护[11]。所以流感疫苗需要每年注射。新冠病毒疫苗是否需要每年注射以及是否需要多次免疫值得探索。

参考文献

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