中青年急性缺血性脑卒中患者甲状腺过氧化物酶抗体与远期神经功能的关系

胡明洁

有研究显示甲状腺自身抗体与脑血管疾病的发生有关[1，2]。甲状腺自身抗体包括促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。急性缺血性脑卒中合并甲亢时，兴奋的交感神经导致颅脑血管收缩增强，引起血管狭窄[3]。临床上，脑梗死合并颅内大动脉狭窄时，需要行甲状腺功能筛查，发现甲状腺功能正常的颅脑动脉狭窄非烟雾病脑梗患者存在抗甲状腺过氧化物酶抗体水平增高的现象[4，5]。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）可促使淋巴细胞浸润，并通过机体依赖性细胞毒性机制破坏甲状腺细胞，促使血管狭窄[6，7]。甲状腺球蛋白抗体（TgAb）含量在大脑神经细胞及周围血管内皮细胞中增加，提示其可能为免疫调节血管损伤的标志[8，9]。大多数研究者认为，甲状腺抗体异常作为系统免疫的一部分，间接参与了脑血管病的转归[10]，但并未达成共识。结合现代社会中青年急性缺血性脑卒中发病率逐年攀升的特点，本研究对甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体在中青年缺血性脑卒中人群中的变化，及其对远期功能预后影响进行了分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料纳入2017 年4 月～2019 年2 月我院神经内科收治的中青年急性缺血性脑卒中患者148 例，其中男94 例（63.5%），女54 例（36.5%）；年龄18～64 岁，平均（54.2±4.2）岁。高血压101例（68.2%），糖尿病39 例（26.4%），冠心病18例（12.2%），高脂血症76 例（51.4%），酗酒23 例（15.5%），吸烟86 例（58.1%）。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中急性缺血性脑卒中诊断标准[11]；②发病48h 内入院，初次诊断为急性缺血性脑卒中；③影像学CT 或MRI 证实为缺血性脑卒中；④对研究方案知情同意。排除标准：①存在其他可引起颅内动脉狭窄的疾病，如脑动脉炎、脑动脉开窗畸形、放射损伤、动脉夹层等；②合并严重心力衰竭或肝肾功能不全；③合并严重全身感染、风湿性疾病、血液系统疾病、肿瘤；④既往有甲状腺疾病病史；⑤曾经或正在进行甲状腺疾病药物或手术治疗。本研究经我院伦理委员会批准。根据脑卒中发病后1 年患者的神经功能结局分为预后良好组（n=104）和预后不良组（n=44）。

1.2 方法收集患者一般资料，包括性别、年龄、合并疾病情况（糖尿病、冠心病、高血压、高脂血症）、吸烟和酗酒情况。实验室检查指标包括甲状腺功能指标：血清促甲状腺激素、游离甲状腺素T4（FT4）、总T3（TT3）、游离T3（FT3）水平及甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体水平。应用A2000plus 全自动化学发光仪检测患者空腹静脉血血清促甲状腺激素水平。电化学发光法测定甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体，两者正常范围分别为0～34IU/ml 和0～115IU/ml，超过这个范围为阳性。

1.3 功能结局的评估采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）评分对患者入院时神经功能缺损程度进行评估，NIHSS 评分＜8 分定义为轻度卒中，NIHSS 评分≥8 分定义为中重度卒中。采用NIHSS 评分联合改良Rankin 量表（modified Rankin Scale,mRS）评分对患者卒中发病后1 年的结局预后进行评估[12，13]。△NIHSS=入院时NIHSS 评分-1 年时NIHSS 评分，△NIHSS 评分≥2 分且发病后1 年mRS 评分≤1 分为预后良好[14]。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0 软件包完成。组间计量资料比较采用两样本t检验。组间计数资料差异比较采用卡方检验。各变量的独立相关性以多因素Logistic 回归分析进行确定，并计算优势比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。以单因素分析中P＜0.1 的变量为自变量，远期预后不良为因变量进行Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

与预后良好组比较，预后不良组糖尿病患者比例、中重度神经功能缺损患者比例、甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者比例明显更高（P＜0.05），而FT3水平则明显更低（P＜0.05）。见表1。

经多因素分析发现基线NIHSS 评分≥8 分、甲状腺过氧化物酶抗体阳性是中青年急性缺血性脑卒中患者远期预后不良的独立危险因素，见表2。

表1 脑卒中发病后1 年预后不良的单因素分析[n（%）]

表2 脑卒中发病后1 年预后不良的多因素分析

3 讨论

甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）可参与甲状腺激素的合成以及甲状腺球蛋白的碘化。TPO 可刺激甲状腺病变机体产生甲状腺过氧化物酶抗体，从而出现免疫性损害[15]。当甲状腺滤泡上皮受损后，甲状腺球蛋白大量释放入血，当该蛋白大量与甲状腺球蛋白抗体结合后，可激活自然杀伤细胞，然后攻击靶细胞导致甲状腺细胞受损。

甲状腺抗体水平升高引起脑卒中不良预后可能与免疫反应介导血管局部损伤引起缺血脑区再灌注有关，从而导致预后不良。此外，甲状腺抗体滴度增高的卒中患者脑代谢率下降，从而影响脑卒中后功能预后[16]。甲状腺自身免疫抗体水平异常升高可在甲状腺机能正常的情况下促进烟雾病的发展[17]。此外，还有研究显示，甲状腺自体抗体的异常与缺血性脑卒中患者血管粥样硬化的进展有关[18]。这可能是本研究中急性缺血性脑卒中患者甲状腺自身免疫抗体水平成为其预后不良危险因素的原因。

本研究为了排除甲状腺激素异常对结局的影响，纳入甲状腺功能正常的脑卒中患者作为研究对象，探讨自体抗体与远期功能结局的关系。同时，由于现代社会的特点，缺血性脑卒中疾病在中青年人群中发病率逐年上升，本研究将研究对象限定为中青年患者，进一步明确甲状腺过氧化物酶抗体水平与其远期功能预后的关系。经过Logistic 回归模型分析发现，甲状腺过氧化物酶抗体阳性的中青年缺血性脑卒中患者发生预后不良的风险是预后良好的9.128 倍[95%CI（2.246，10.548），P＜0.05]，基线NIHSS 评分≥8 分的患者发生预后不良的风险是预后良好的2.112 倍[95%CI（1.066，3.132），P＜0.05]。甲状腺过氧化物酶抗体阳性和基线NIHSS 评分≥8 分是中青年急性缺血性脑卒中患者远期不良功能预后的独立危险因素。

本研究结果提示，对于甲状腺功能正常的中青年急性缺血性脑卒中患者，需要监测甲状腺自身免疫性抗体的变化，尤其是甲状腺过氧化物酶抗体水平的检测，以预测患者的功能预后，利于早期有针对性地、科学、合理地干预,从而减少疾病复发、改善患者预后、提高生存质量。由于本研究为观察性研究，样本量较小，患者来源地集中，代表性不足，选择偏倚不可避免，其结论有待进一步的多中心大样本研究证实。