大株红景天注射液联合盐酸美金刚对老年血管性痴呆病人血液流变学、CAT、GSH-Px的影响

曹君冬，万 琦，朱 金，吴佳羽

目前，已有证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)功能损害时，会出现神经退行性痴呆临床症状与疾病进展[1-2]。盐酸美金刚是一种电压依赖性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，亲和力表现为中等程度，能够阻断谷氨酸含量病理性升高所造成的神经元损伤，已在老年痴呆治疗中取得显著效果。但临床实践发现，由于血管性痴呆(vascular dementia，VaD)致病特殊性，单纯抗痴呆药物治疗方案可能导致部分病人获益不佳，进而影响预后改善[3]。有文献报道，脑梗死等缺血性脑血管疾病发生后，血液流变学改变致低血流状态下血液循环减慢、脑供血不足，可能是VaD发生、进展的重要因素[4]。因此，积极改善VaD病人血液流变学，促进脑血流循环，有望进一步提高临床疗效，改善预后。近年来动物实验发现，VaD大鼠脑部神经元细胞中存在大量氧自由基氧化产生的不饱和脂肪酸，进而可改变细胞膜通透性并破坏其完整性，造成神经元细胞损伤、坏死，故氧化/抗氧化失衡在VaD发生、进展中也起到重要作用[5-6]。大株红景天注射液是一种具有活血化瘀功效的中药注射剂，目前已广泛用于心脑血管缺血性疾病治疗中，其可有效改善病人血液循环，纠正循环障碍，并有诱导过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化因子生成，清除氧自由基的功能，可有效延缓神经元凋亡，减轻神经功能障碍[7]。但目前有关大株红景天注射液用于VaD治疗的相关报道极少。本研究选取于我院治疗的102例VaD病人，分析盐酸美金刚基础上联合大株红景天治疗的临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年7月—2017年12月于我院治疗的102例VaD病人，其中男46例，女56例，年龄60～84(72.06±9.08)岁；病程4～11(7.29±1.75)个月；痴呆严重程度：轻度25例，中度54例，重度23例；文化程度：文盲41例，小学33例，中学21例，大学及以上7例；合并症：糖尿病26例，高血压23例，冠心病28例，其他13例；户籍：农村52例，城市50例；付费方式：自费39例，医保63例；血管病变程度：单支28例，双支59例，多支15例。按照随机数字表法将102例病人分为观察组与对照组，每组51例。两组一般资料(性别、年龄、病程、痴呆严重程度、血管病变程度、合并症)均衡可比(P>0.05)。详见表1。依据简易精神状态检查表(MMES)评分评估痴呆严重程度，21～26分者为轻度痴呆，10～20分为中度，0～9分为重度；根据血管病变数目评估血管病变程度。本研究经我院医学伦理委员会审批同意。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入标准 符合《神经病学》中VaD诊断标准[8]，有明确脑梗死病史；年龄≥60岁；家属知情同意本研究。排除标准：假性痴呆或其他类型痴呆；合并恶性肿瘤或癫痫史；合并造血系统疾病；对神经性药物依赖者；严重视听障碍或其他因素导致无法配合研究顺利完成。

1.3 治疗方法 两组均积极治疗原发性脑血管病，给予控制血糖及血压、改善脑循环、抗血小板聚集、营养神经等常规治疗。在此基础上，对照组给予单纯盐酸美金刚治疗：初始剂量为5 mg/d，晨起口服；第2周剂量增加至10 mg/d，早晚各服5 mg；第3周剂量增加至15 mg/d，早服10 mg，晚服5 mg；第4周剂量增加至20 mg/d，早晚各服10 mg；连续治疗3个月。观察组在上述基础治疗上联合大株红景天注射液(通化玉圣药业有限公司生产，国药准字Z20060361)治疗，10 mL大株红景天注射液加入250 mL生理盐水或5%葡萄糖注射液(合并糖尿病者禁用葡萄糖注射液)中混合稀释，静脉输注，滴速控制在每分钟50～60滴，1次/日。连续治疗3个月。

1.4 检测指标及方法 ①血清相关指标：抽取病人清晨空腹状态下外周静脉血3 mL，2 500 r/min离心10 min，取上层血清送检，采用放射免疫法检测血清CAT、GSH-Px水平，试剂盒购自美国Sigma公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。②血液流变学：抽取空腹状态下静脉血3 mL，采用北京普利生仪器有限公司提供的LBY-N6G全自动血液流变仪检测全血高切黏度、全血低切黏度与纤维蛋白原。

1.5 疗效评定标准 以老年痴呆行为病理评定量表(BEHAVE-AD)评估病人病情，分值越高病情越严重，并依据治疗前后评分变化拟定疗效标准。临床治愈：BEHAVE-AD评分减少≥75%；显著改善：BEHAVE-AD减少50%～74%；改善：BEHAVE-AD评分减少25%～49%；无效：BEHAVE-AD评分减少<25%。总有效率=(临床治愈例数+显著改善例数+改善例数)/总例数×100%[9]。

1.6 观察指标 观察两组血清相关因子(如血清CAT及GSH-Px水平)、血液流变学指标(全血高切黏度、全血低切黏度及纤维蛋白原水平)及相关量表评分。以简易智能状态量表(MMSE)评分从定向力、记忆力、语言等方面评估病人认知功能，分值越高表明功能越好[10]；以痴呆量表(Blessed-Roth)评分从日常生活、社会生活能力及个性变化评估痴呆严重程度，分值越高表明痴呆程度越严重[11]；以阿尔兹海默症评定量表(ADAS-Cog)评分从记忆力、语言及认知力方面评估痴呆症状，分值越高则症状越严重[12]。统计两组治疗期间意识模糊、疲倦、头晕/头痛、皮疹等发生率。

2 结 果

2.1 临床疗效 观察组治疗总有效率为94.12%，高于对照组的80.39%(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 血清相关因子 治疗前两组血清CAT、GSH-Px水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清CAT、GSH-Px水平均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清CAT、GSH-Px水平比较 (±s)

2.3 血液流变学指标比较 治疗前两组全血高切黏度、全血低切黏度及纤维蛋白原水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组全血高切黏度、全血低切黏度及纤维蛋白原水平低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血液流变学指标比较 (±s)

2.4 相关量表评分比较 治疗前两组MMSE评分、Blessed-Roth评分及ADAS-Cog评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MMSE评分高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)，Blessed-Roth评分、ADAS-Cog评分均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组MMSE、Blessed-Roth、ADAS-Cog评分比较 (±s) 单位：分

2.5 安全性观察 两组治疗期间意识模糊、疲倦、头晕/头痛、皮疹等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组治疗期间不良反应发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

VaD是由脑血管疾病所致智能及认知功能障碍综合征。近年来，随着老龄化进程的加剧及脑血管疾病病人的增多，VaD发生率亦逐年升高，严重威胁着脑卒中后老年群体的生存质量，其防治已引起临床广泛关注。目前，临床尚无治疗VaD的特效药物，主要以预防性治疗与对症治疗为主，且研究发现NMDA受体功能损害可导致痴呆的发生与进展，故NMDA受体拮抗剂是VaD治疗方向之一[13]。盐酸美金刚作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的代表药物，可有效预防谷氨酸过度传递，以保护神经元，还有调节NMDA受体功能的作用，进而有利于提高痴呆病人学习记忆能力。姚明荣等[14]研究中指出，盐酸美金刚可改善VaD病人认知与行为能力，能够成为VaD药物治疗的重要选择。但也有部分VaD单纯行盐酸美金刚治疗难以有效获益，不利于预后改善。

脑梗死等缺血性脑血管疾病发生后，血液流变学特性随之发生变化，进而引起血液循环障碍、组织灌注不足及缺氧缺血、代谢障碍。而相关研究指出，血液黏度增加，致使血流阻力增大，使血液循环处于低血流状态，加之血小板聚集等可共同促进血栓形成，进而导致脑供血不足而诱发VaD并加重病情[15-16]。因此，血液流变学指标在VaD诊治中具有重要的临床参考价值。此外，脑血管意外后缺氧缺血所致氧化/抗氧化失衡也是VaD发生、进展的重要环节，故检测病人体内抗氧化因子含量能够客观反映VaD病情严重程度与治疗效果[17]。CAT是超氧化物歧化酶(SOD)的下游酶类，能够将SOD催化O2-产生的氧自由基有效清除。GSH-Px是目前研究最为广泛的抗氧化物质之一，能够特异性催化还原性GSH对氧化氢的还原反应，其含量降低提示机体抗氧化能力减弱。此外，相关文献报道，脑缺氧缺血过程中，大量活性氧产生，不仅对细胞膜完整性造成破坏，引起细胞损伤，亦会消耗大量抗氧化物质，致使机体氧化系统及抗氧化系统平衡被打破，血清CAT、GSH-Px水平下降[18]。因此，上调体内CAT、GSH-Px等抗氧化因子表达，有效纠正氧化/抗氧化失衡亦是临床治疗VaD研究的重要方向。

近年来，中西医结合治疗逐渐成为VaD治疗的新方向，中药凭借多靶点、多作用机制在疾病治疗中发挥着独特优势，尤其是中医药制备技术的发展与完善，使得中成药广泛运用于临床[19]。老年痴呆属中医学“愚痴”“健忘”等范畴，脑络阻塞、蒙蔽清窍为其主要病因病机，治则通经活络、活血化瘀。大株红景天属多年生草本或亚灌木植物，含多种黄酮甙、甙元酪醇、二萜类成分，且现代药理学研究证实，红景天蕴含大量营养物质及抗衰老物质，药用价值极高，具有活血止血、抗脑缺氧、抗自由基、抗细胞凋亡及改善神经因子活性等作用[20]。基于大株红景天药理特性，临床认为红景天中药制剂在脑缺氧缺血所致氧化损伤疾病中可发挥重要作用。大株红景天注射液为红景天中药制剂的一种类型，目前已在缺血性心脑血管疾病治疗中得以普遍应用，但尚无用于VaD治疗的系统报道，故对改善VaD病人痴呆症状、缓解病情严重程度缺乏有效证据支持。本研究联合大株红景天注射液与盐酸美金刚治疗VaD，结果显示，观察组临床疗效与MMSE、Blessed-Roth、ADAS-Cog各症状及功能评分均优于对照组(P<0.05)，表明联合用药方案可提高VaD治疗效果，痴呆症状缓解、改善病人认知功能。分析原因可能在于大株红景天注射液有改善VaD血液流变学及上调血清CAT、GSH-Px抗氧化因子水平的作用，联合盐酸美金刚在疾病治疗中可通过不同作用机制与途径共同促进疾病转归，提高临床疗效。阙翼等[21]在大株红景天注射液的安全性系统评价中指出，大株红景天注射液使用过程中尚未发生严重不良事件。本研究结果也显示，两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示盐酸美金刚联合大株红景天注射液治疗VaD不会增加药物副作用，安全性有保障。

大株红景天注射液联合盐酸美金刚治疗VaD效果显著，有利于改善病人血清CAT、GSH-Px水平及血液流变学指标，缓解痴呆症状及病情严重程度，提高病人认知功能，具有一定安全性。但本研究样本量选取相对较小，且未对病例进行中远期随访观察，结果可能存在一定偏倚性，故仍需今后扩大样本量、延长随访时间做进一步临床研究，以期为大株红景天注射液联合盐酸美金刚治疗VaD的有效性与可行性提供更多证据支持。