谷红注射液治疗急性脑梗死的临床疗效及对血液流变学影响的Meta分析

周宏稷，安 毅

脑血管病(脑卒中)是我国第一大致死性疾病，具有高发病、高复发、高致残和高死亡率的特点。急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)作为最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%，其年病死率可达14.4%～ 15.4%，致残疾率为33.4%～33.8%[1]。ACI是由于大脑部分动脉供血突然闭塞，而表现为局灶性神经功能缺失。因此，积极开通闭塞血管、充分建立侧支循环、维护神经系统功能的稳定性等是治疗急性脑血管病、改善预后的主要手段。中西医结合是我国治疗ACI的特色方法，效果显著。谷红注射液作为包含乙酰谷酰胺和中药红花提取物的复方制剂，在临床应用于治疗ACI已经多年，其疗效已得到许多临床与基础实验证实。 本研究对谷红注射液治疗ACI的疗效进行Meta分析，以明确谷红注射液治疗ACI的临床效果，为临床应用提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 研究方法

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：收集各数据库自建库至2019年10月28日国内外关于谷红注射液治疗ACI的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)。②研究对象：所有入选病人均诊断为ACI，且符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》中关于ACI的诊断标准[1]，并经过脑CT或核磁共振成像(MRI)检查证实。③干预措施：纳入研究的对照组病人均给予常规治疗，包括抗血小板聚集、降颅脑压、改善脑代谢、控制血糖及调血脂等治疗。谷红注射液组在常规治疗的基础上联合应用谷红注射液治疗。

1.1.2 结局指标 必须包括以下两方面之一。 ①治疗14 d后神经功能缺损改善情况：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准；②血液流变学指标：全血高切黏度、血细胞比容或红细胞比容。

1.1.3 排除标准 ①基础类研究、综述、会议报道、个案分析等；②重复发表、无法获得全文的文献；③试验数据有误、数据不完整的文献；④未设置对照组的描述性临床试验；⑤诊断标准不科学，临床疗效评价标准不明确的文献。

1.2 文献检索 计算机检索万方数据库、中国知网(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、Web of Science Core Collection及Cochrane Library等数据库。检索时间为各数据库建库至2019年10月28日，由于不同数据库存在差别，检索策略有些不同。英文数据库采用主题词进行检索，如：“Guhong injection”“ischemic stroke”“brain infraction”“cerebral ischemia”；中文检索以SU=(‘脑梗死’+‘脑缺血’+‘脑卒中’)AND‘谷红注射液’为专业检索式检索CNKI，采用主题词与自由词结合的方式，如：“谷红注射液”“脑梗死”“脑卒中”“随机对照试验”检索万方数据库、VIP等。

1.3 文献筛选与质量评价 首先完成对重复文献的剔除，之后由两名研究者依据文献的纳入与排除标准独立筛选合格文献，然后进行交叉性核对检查，若两名研究者提取资料有分歧，则由第3名研究者参与讨论评定。应用改良后的Jadad 量表对纳入的文献进行质量评价[2]，从4方面完成对纳入文献的质量评价：①随机化隐藏；②随机序列的产生；③盲法；④撤出与退出。并以此为依据分析判断纳入文献的偏倚风险。

1.4 统计学处理 采用 Review Manager 5.3软件对纳入文献结局进行统计分析。以均方差(MD)表示连续型变量资料，以95%置信区间(CI)表示各种效应，使用I2对纳入文献的异质性进行检验。当P>0.1且I2≤50%，反映了相关研究结果之间异质性较低；当不存在统计异质性时，采用固定效应模型进行分析；反之，则使用随机效应模型进行处理。并通过Z检验对得到的P值进行评价，若P<0.05，则认为Meta分析中合并的效应量有统计学意义；相反，则无意义。应用伞形图对是否存在发表偏倚进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选流程 通过数据库引擎搜索，初筛出文献130篇，应用EndNote剔除重复文献，获得65篇。通过阅读标题、摘要、浏览全文，获得14篇文献。进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献12篇[3-14]。详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及文献质量评估 最终纳入12篇文献[3-14]，累计病人1 403例，谷红注射液组711例，对照组692例。将纳入评价的12篇文献进行Jadad评分，文献基本特征及文献质量评估见表1。由于Jadad评分过度强调盲法，而纳入研究的文献较少提及随机序列的隐藏、盲法的实施；且本药物颜色为黄红色，临床不易实现双盲和分配隐藏；加之研究时间为2周，基本上在院治疗不会出现失访，故纳入文献较少提及失访。因此，导致纳入研究的文献质量偏低。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 NIHSS 评分

2.3.1.1 Meta分析 纳入研究的文献中有10项研究[3-8，10-11，13-14]在应用谷红注射液治疗后进行了NIHSS评分。由于研究总体间存在较高的异质性(P<0.000 01，I2=88%)。故采用随机效应模型分析，根据对照组采取的额外治疗措施不同，分为8个亚组对其进行分析。详见图2。

谷红注射液与常规治疗[3，7，11]：谷红注射液与常规治疗比较发现，研究之间无统计学异质性。结果显示，与常规治疗效果比较差异有统计学意义[MD=-1.92，95%Cl(-2.63，-1.21)，P<0.000 01]。谷红注射液与奥扎格雷[4]：与奥扎格雷的治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-5.82，95%Cl(-8.63，-3.01)，P<0.000 1]。谷红注射液与丁苯酞[5]：与丁苯酞治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-6.49，95%Cl(-7.72，-5.26)，P<0.000 01]。谷红注射液与川芎嗪[14]：与川芎嗪治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-3.75，95%Cl(-6.53，-0.97)，P=0.008]。谷红注射液与丹参粉针[6]：与丹参粉针的治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-4.70，95%Cl(-8.62，-0.78)，P=0.02]。谷红注射液与丹参川芎嗪[10]：与丹参川芎嗪的治疗效果比较，差异无统计学意义[MD=-8.54，95%Cl(-18.99，1.91)，P=0.11]。谷红注射液与血栓通[8]：与血栓通的治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-6.40，95%Cl(-7.76，-5.04)，P<0.000 01]。谷红注射液与脉络宁[13]：与脉络宁的治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-2.80，95%Cl(-3.75，-1.85)，P<0.000 01]。

NIHSS评分的Meta分析结果显示：谷红注射液组治疗ACI的临床疗效优于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.14，95%CI(-5.63，-2.65)，P<0.000 01]。

2.3.1.2 异质性分析 将上述亚组再次进行分组分析，将对照组分为单纯常规治疗对照组和常规治疗加额外治疗对照组。结果发现异质性降低，单纯常规治疗对照药组见图2，额外药物治疗对照组见图3。表明其异质性是由于对照组除常规治疗外还存在额外药物治疗所导致。

2.3.1.3 谷红注射液疗效的敏感性分析 将10条文献逐个排查分析，并且按照异质性对亚组进行异质性分析。结果发现并未发生大幅变化，表示此结论可信度较高，谷红注射液组治疗效果优于对照组。

2.3.1.4 偏倚分析 使用漏斗图对文献NIHSS进行偏倚分析，结果显示较为对称，表示发表文献不存在明显的发表偏倚。详见图4。

图2 两组NIHSS评分评价疗效的森林图

图3 谷红注射注组与常规+额外治疗组疗效比较的Meta分析

图4 NIHSS评分文献发表偏倚漏斗图

2.3.2 全血高切比黏度

2.3.2.1 Meta分析 纳入研究的文献中共有6篇[3-5，7，9，12]报道了全血高切比黏度，各研究结果间统计学异质性较大(P<0.000 01，I2=89%)，采用随机效应模型分析。详见图5。结果显示：谷红注射液组与对照组治疗效果比较，差异有统计学意义[MD=-0.96，95%CI(-1.27，-0.65)，P<0.000 01]。

图5 两组对全血高切比黏度影响的森林图

2.3.2.2 异质性分析 对文献逐一排查，并进行异质性分析，发现李运鹏等[5]对统计分析产生较大的异质性。对异质性较高的文献[5]进行剔除并进行敏感性分析，发现结果并没有受到逆转及较大影响，证明结果稳定，可信度较高。详见图6。

2.3.2.3 偏倚分析 相对于对照组，谷红注射液组的文献存在发表偏倚。因此，表现出明显异质性的文献存在一定偏倚性。详见图7。

图6 两组对全血高切比黏度影响的异质性分析

图7 两组对全血高切比黏度影响的漏斗图

2.3.3 血细胞比容与红细胞比容的Meta分析 纳入

研究的文献中共有5篇文献[4-5，7，9，12]报道了谷红注射液治疗对病人的血细胞比容或红细胞比容的影响，其中血细胞比容2篇[4-5]，红细胞比容3篇[7，9，12]。由于红细胞比容与血细胞比容对于评价脑梗死临床意义基本相同以及数值差别基本可以忽略，故5篇加在一起纳入分析，并采取亚组分析。结果发现各研究组间存在明显异质性，使用随机效应模型分析。详见图8。与对照组比较，谷红注射液组对血细胞或红细胞比容的影响有统计学意义[MD=-4.19，95%Cl(-6.62，-1.76)，P<0.000 01]。漏斗图(见图9)显示对于此类文献不存在明显发表偏倚。

图8 两组对血细胞比容或红细胞比容影响的森林图

图9 两组对血细胞比容或红细胞比容影响的漏斗图

3 讨 论

谷红注射液作为一种新型的乙酰谷酰胺和红花提取物组成的复方制剂，兼具中西医结合的治疗特点，具有抗凝、抗血栓、改善微循环、抗氧自由基等功效[15]。其中乙酰谷酰胺经脑部可代谢为γ-氨基丁酸和谷氨酸，起到改善神经细胞代谢、改善脑功能等作用，在脑缺血和神经系统变性疾病中有着重要的神经保护作用。红花是治疗中风的常用药物，红花提取物主要包含红花苷类和红花黄色素成分，其中羟基红花黄色素A是最主要的水溶性成分，对脑缺血再灌注损伤具有良好的抗炎作用[16]。也有研究证实红花黄色素有抗血栓和降血脂作用[17]。

本研究共纳入12篇相关文献且均为RCTs。其中包含涉及NHISS评分10篇，纳入病例1 207例；全血高切比黏度6篇，纳入病例548例；血细胞比容或红细胞比容5篇，共纳入病例488例。分别对其进行评价，Meta分析结果显示，ACI病人应用谷红注射液治疗2周后表现出较好的临床效果，且能改善全血高切比黏度和血细胞比容或红细胞比容。

但是本研究也存在一定局限性：①关于谷红注射液治疗ACI临床疗效的RCTs数量有限，样本量较小，文献质量普遍较低；②由于无法获取所有文献原始数据，故无法将一些显示疗效有统计学意义的文献纳入分析；③本研究仅通过电子数据库进行检索，可能存在文献纳入不全和文献选择性偏倚；④如研究显示纳入文献存在一定的异质性，可对其结果进行亚组异质性分析，以寻找出异质性来源，但对于全血高切比黏度这一研究指标仍无法明确异质性来源；⑤纳入文献在试验结束后没有对远期结局(致死率、致残率等)进行随访；⑥纳入文献没有说明如何隐藏和盲法的实施等。

谷红注射液治疗ACI的临床效果优于对照组，且能改善血液流变学指标。但由于存在纳入文献的临床研究时间较短、样本量较少、文献质量偏低等局限性，在一定程度上影响了结论的可靠性。需要大样本、多中心、前瞻性RCTs进步验证谷红注射液治疗ACI的临床效果，并对其远期疗效进行评价。近年来也有文献报道，谷红注射液对动脉硬化病人[18-19]和冠心病病人[20]也有较好疗效，这些都需要进一步研究探索，为临床药物应用提供更好的指导。