益气活血利水方治疗心衰病气虚血瘀水停证的临床研究

张国权，李 岩，林 谦

《中国心血管病报告2012》[1]数据显示每年我国因心血管病死亡人数位居各种疾病之首。各种心血管疾病终末期不可避免地发展为心力衰竭，虽然现代医学对其治疗措施不断更新，但心力衰竭5年生存率低、生存质量低。中医学中心力衰竭相应病名为“心衰病”(国家标准《中医病证分类与代码》TCD编码BNX030)，早在《黄帝内经》中即有 “心痹”“心水”等相关记载，总结了中医学宝贵的诊治经验。心衰病病性属本虚标实，其基本病机多为气虚血瘀水停[2-3]，发展变化可夹杂阴阳偏虚、痰浊阻滞等兼夹证变化。本研究观察自拟益气活血利水方治疗心衰病气虚血瘀水停证的临床疗效，为中西医结合干预心力衰竭提供了临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013 年3月—2014 年3月于北京中医药大学第二临床医学院心内科门诊和住院的心力衰竭病人共80例，其中男47例，女33例，年龄50～80(72.23±6.70)岁，本研究经医院伦理委员会批准。入组病人均签署知情同意书。使用WPS表格生成随机数字，将入组病人按3∶1分入治疗组(60例，男35例，女25例)与对照组(20例，男12例，女8例)。两组在性别、年龄、病因、病程总体分布等临床资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《中国心力衰竭诊断与治疗指南2007》关于慢性心力衰竭的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 根据2002版《中药新药临床研究指导原则》[4]，结合专家建议，制定心衰病气虚血瘀水停证的诊断标准。主症：气喘，乏力，浮肿，心悸，胸闷(痛)。次症：自汗，腹胀，食欲不振，咳嗽咳痰，口干，尿少，失眠。舌脉：舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，脉涩结代或滑。具备主症4项、次症2项，结合舌脉即可诊断为气虚血瘀水停证。

1.3 纳入标准 符合慢性心力衰竭诊断标准；年龄50～80岁；美国纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能分级为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级；符合心衰病气虚血瘀水停证标准；本研究取得病人知情同意。

1.4 排除标准 急性心肌梗死；肥厚型心肌病；妊娠期、恶性肿瘤、痴呆或精神障碍；严重肝、肾功能障碍；研究者认为不适合纳入的其他情况。

1.5 治疗方法 对照组给予《中国心力衰竭诊断与治疗指南2007》推荐的药物规范治疗，包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、地高辛、血管扩张剂等。治疗组在对照组基础上口服益气活血利水汤，组方：生黄芪30 g，党参15 g，丹参15 g，当归10 g，桃仁10 g，红花10 g ，远志10 g，桑白皮15 g，葶苈子15 g(包)，猪苓15 g，茯苓15 g，泽兰15 g，泽泻15 g。由药房代煎，每日1剂(浓煎至100 mL，分装2袋)，分两次饭后服。两组均以4周为1个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候和症状积分评定 中医症状按《中药新药临床研究指导原则》中《症状分级量化表》评定，气喘，心悸，乏力，胸闷(痛)，浮肿，咳嗽咳痰，自汗，腹胀，食欲不振，口干，尿少，失眠等共计12个症状，分无、轻、中、重4级，分别赋值0分、1分、2分、3分。

1.6.2 心功能分级 参照NYHA心功能分级标准划分。

1.6.3 左室射血分数(LVEF)检测 由心内科超声室熟练技师应用德国西门子公司Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪，采用双平面Simpson法测量病人LVEF。

1.6.4 N末端B型钠尿肽(NT-proBNP)检测 病人在平卧位状态下取肘前静脉血5 mL，送检验科检测，使用德国罗氏诊断有限公司生产的NT-proBNP检测试剂盒，电化学发光免疫分析法测定NT-proBNP。

1.6.5 中西医结合生存质量量表[5]评定 采用慢性心力衰竭中西医结合生存质量量表评分。该量表共6个领域、39个条目，包括：生理功能(条目1～17)、角色限制(条目18～24)、活力领域(条目25～29)、社会功能(条目30～33)、心理健康(条目34～36)、医疗支持(条目37～38)，第39条为总体健康满意度，不参加计分。每一领域的各条目按0～5的6段计分法，最低原始分0分，最高原始分5分，所有条目相加得总分。将各领域原始分及部分按逆向转换法进行转化，转化分越高，表明该病人生存质量越好。转化分换算公式为：转化分=(该领域可能得到的最高分—原始分)/该领域可能得到的最高分×100。

1.6.6 安全性指标 治疗前后检测肝、肾功能，如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)等水平。

1.7 疗效判定标准 参考《中药新药临床研究指导原则》中医证候疗效判定标准。显效：主症次症基本或完全消失，治疗后证候积分为0分或减少70%；有效：治疗后证候积分减少≥30%，小于70%；无效：治疗后证候积分减少<30%；加重：治疗后证候积分超过治疗前积分。心功能分级疗效判定标准，显效：心力衰竭完全控制或心功能提高2级以上；有效：心力衰竭症状和体征大部分消失或减轻，心功能提高1级以上；无效：治疗1个疗程后症状无改善，心功能无改变。

2 结 果

2.1 中医证候和主要症状积分

2.1.1 中医证候疗效比较 治疗后，治疗组证候改善有效率为85.0%，高于对照组的60.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组中医证候疗效比较 单位：例(%)

2.1.2 中医证候积分比较 治疗后，两组中医证候积分均较治疗前下降，治疗组证候积分下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.1.3 主要症状积分比较 治疗后，两组主要症状积分与治疗前相比均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)，其中，治疗组乏力、心悸、胸闷(痛)积分较对照组改善更明显(P<0.05)，气喘、浮肿两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组主要症状积分比较 (±s) 单位：分

2.2 心功能分级比较 治疗后，两组心功能分级较治疗前下降更明显(P<0.05)，治疗组心功能分级较对照组下降更明显(P<0.05)。详见表5。

表5 两组心功能分级比较 单位：例(%)

2.3 LVEF比较 治疗后，两组LVEF均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组LVEF升高优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组LVEF比较 (±s) 单位：%

2.4 NT-proBNP比较 治疗后，两组NT-proBNP较治疗前均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 两组NT-proBNP比较 单位：pg/mL

2.5 中西医结合生存质量量表评分比较 治疗后，治疗组生存质量量表总分较对照组提高明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表8。

表8 两组中西医结合生存质量量表总分比较 (±s) 单位：分

2.6 安全性评价 两组治疗后与治疗前相比肝肾功能指标，差异无统计学意义(P>0.05)，两组间相比差异无统计学意义(P>0.05)。详见表9。

表9 两组安全性指标比较 (±s)

3 讨 论

《灵枢·天年》“心气始衰……血气懈惰”，《金匮要略·水气病篇》“血不利则为水……心水者，其身重而少气，不得卧”，清·王清任《医林改错》“元气既虚，必不能达于血管，血管无气必停留而瘀”。清·唐容川《血证论》“气虚则血脱……血积既久，亦能化为痰水……瘀血化水，亦发水肿……水病累血”；“水化于气，亦能病气，气之所至，水亦无不至焉……水病则累血，血病则累气”。气为血之帅，血为气之母，气血推动相因，循环往复。气虚则血行瘀阻、水液气化失常，血行瘀阻则化生水饮，血瘀又加重气虚；水饮内停复又累及血运，阻碍气机运化，三者交互影响，形成气虚、血瘀、水停病机的恶性循环，导致疾病不断进展。

廖家桢教授[6]提出“以证为纲、以病为目、以证带病”，开展中西医结合研究，其带领的团队研究发现心气虚证是心血管疾病最常见的证型[2]，进一步发展则衍生出心阳虚、心阴虚、阴阳两虚、阳脱等证候，气虚证最常见的证型是血瘀证，气虚证进一步恶化则可见水邪为患，凌心射肺，印证了心衰病气虚、血瘀、水停的病机发展规律。林谦教授针对心衰病“气虚血瘀水停”的基本病机，以益气活血利水立法创制了益气活血利水方。药物组成方面，益气活血利水方对气、血、水三方并治，攻补兼施。方中生黄芪、党参为君，大补元气，化生宗气，以复其贯心脉、司呼吸之职，裨宗气充足，则活血、利水无气虚之忧；丹参、当归、桑白皮、葶苈子为臣，活血利水、泻肺平喘；再辅以桃仁、红花、猪苓、茯苓、泽泻、泽兰活血利水、健脾袪湿；远志为使，引药力达心，又可开窍袪痰。诸药合用，共奏益气活血利水之功。本研究发现，益气活血利水方联合基础西药治疗，可改善气虚血瘀水停证心衰病病人的中医证候及症状积分，改善心功能分级，降低NT-proBNP水平，提升LVEF水平和中西医结合生存质量评分。

现代药理方面，李岩等[7]研究发现，黄芪、党参可明显改善心力衰竭大鼠左室压力升降最大速率，从而延缓心力衰竭进展。Li等[8]研究发现黄芪注射液保护心肌不发生电重构和L型Ca2+(ICa-L)电重构，可能是通过下调Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)的表达来实现。高群等[9]研究发现，黄芪注射液可减少心力衰竭小鼠心肌细胞钙瞬变回落时间，具有抗慢性心力衰竭的作用。王伊林等[10]发现，丹参酮ⅡA磺酸钠可能通过下调转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)及β-连环蛋白(β-catenins)表达减轻阿霉素心肌病大鼠左室纤维化程度，改善心功能。陈刚[11]研究发现，注射用丹参多酚酸盐可抑制超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)等炎性因子对心肌的损伤，从改善心功能。孙志强等[12]研究发现，南葶苈子提取液具有减小心力衰竭SD大鼠心脏左室舒张末期内径(LVIDD)、左室收缩末期内径(LVIDS)，提升LVEF、左室短轴缩短率的作用。陈倩[13]研究发现，黄芪拆分组分与葶苈子配伍后可能通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，降低细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的磷酸化水平和结缔组织生长因子表达量，减少肿瘤坏死因子含量，使核转录因子-κB(NF-κB)通路活性下降，细胞核内NF-κB p65的磷酸化水平下降，上调肺组织p-CREB(Ser133)和水通道蛋白(AQP5)表达，减轻水液潴留，改善上焦水饮内停模型大鼠的心肺功能。董竹琴等[14]研究发现，南葶苈子水提液可改善心力衰竭大鼠心脏功能、减少心肌细胞凋亡、抑制心室重构。

慢性心力衰竭反复发作，病程进展不可逆转，中医病性属本虚标实，在疾病发作期宜中西医结合“治其标”，攻补兼施，以攻为主；缓解期“治其本”注意调气化的同时，恢复机体形质，补虚扶正，可结合心脏康复，以期预防并减少发作，提高心力衰竭病人生存质量，延长生存时间。