多系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症一例

龚轶一，林尽染，陈连军

临床资料

患者，女，17岁。全身红斑伴部分破溃1年余，于2016年10月26日就诊。1年零6个月前，无明显诱因患者头枕部皮下出现一蚕豆大小肿物，有触痛，自行破溃。外用夫西地酸乳膏无缓解，随后头皮、胸背部、腋窝、脐周相继出现散在丘疹、红斑，部分破溃，自觉疼痛。曾于多家医院先后诊断为“银屑病、过敏性皮炎”，对症治疗均无效。期间先后出现甲状腺功能减退、下丘脑磁共振成像示（MRI）异常信号、肝功能异常等多系统功能异常，1年零4个月前有肺大疱、气胸手术史。皮肤科情况：头皮、面部、耳郭、躯干、脐部、腋窝及会阴弥漫分布米粒至黄豆大小的红色斑疹、斑丘疹，少部分皮损上覆鳞屑、结痂，偶见紫癜和水疱。口腔黏膜、右侧腋窝、大阴唇及肛周可见多处红斑基础上的浅溃疡（图1）。皮损组织病理：表皮角化不全有痂皮，真皮乳头水肿、大量红细胞漏出，真皮浅中层可见较弥漫性致密的以组织样细胞为主的浸润，部分细胞核呈肾形，偶见核分裂像，可见少量多核巨细胞（图2）。免疫组化染色示：S-100蛋白、Langerin、CD1a阳性，Ki67 30%阳性（图3）。实验室及辅助检查：血常规 红细胞计数3.18×1012/L[正常值（3.93～4.9）×1012/L]，血红蛋白 103g/L（115～150 g/L）；未成熟网织红细胞指数 18.1%（4.7%～15.4%）；动态红细胞沉降率76 mm/h（≤20 mm/h）；血生化：丙氨酸转氨酶 98 U/L（7～40 U/L），天冬氨酸转氨酶 115 U/L（13～35 U/L），总胆红素 29.3 μmol/L（3.4～20.4 μmol/L），r-谷 氨 酰 转 移 酶 515 U/L（7～45 U/L），尿 素 9 mmol/L（2.5～7 mmol/L），肌酐 99 μmol/L（44～88 μmol/L），尿酸 0.698 mmol/L（0.120～0.330 mmol/L），钾2.9 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），钠 164 mmol/L（137～147 mmol），氯化物 123 mmol/L（99～110 mmol/L），总 胆 固 醇 5.19 mmol/L（2.85～5.69 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇 0.52 mmol/L（0.8～1.8 mmol/L），三酰甘油 2.64 mmol/L（＜1.8 mmol/L）；国际标准化比率 1.15（0.88～1.12），凝血酶原时间 13.1 s（9.9～12.7 s）；促甲状腺激素 9.512 mIU/L（0.510～4.970 mIU/L），三碘甲状腺原氨酸 0.9 nmol/L（1.23～3.39 nmol/L），游离三碘甲状腺原氨酸 ＜2.32 pmol/L（3.50～6.50 pmol/L），游离甲状腺素 9.02 pmol/L（11.50～22.70 pmol/L）；铁蛋白272.1 ng/mL（13.0～150.0 ng/ml）。抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原抗体（ENA）均阴性。间接免疫荧光阴性。心电图提示窦性心动过速127 bpm（60～100 bpm）。心舒张收缩功能正常。肺部计算机断层扫描（CT）示双侧胸膜局部增厚；双肺条索灶影、纹理增多紊乱、散在肺大疱。肺功能提示重度混合性肺通气功能障碍、小气道中度陷闭。上腹部CT提示肝、脾增大，肝内胆管扩张。腹部超声多谱勒示肝脏弥漫性病变，脾脏略大。甲状腺弥漫性病变。磁共振胰胆管造影提示肝内胆管轻度扩张，肝肿大、轮廓欠光滑。下丘脑MRI提示下丘脑异常信号。骨髓穿刺活检显示增生性骨髓像，粒系比例稍减少且有成熟障碍，红系增生活跃，部分血红蛋白充盈不足，铁染色提示铁利用障碍，有少量异形淋巴细胞。骨密度检查提示腰椎正位和左股骨颈骨密度降低。诊断：多系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症。转入血液科治疗，给予注射用环磷酰胺1.0 g（第1天）+注射用硫酸长春地辛4 mg（第1天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（第1天40 mg、第2～5天20 mg）方案治疗，每个疗程间隔1个月。2个疗程后，患者原有皮损部分消退，无新发；肝功能丙氨酸转氨酶降至44 U/L，但贫血症状加重（红细胞计数2.26×1012/L，血红蛋白77 g/L）。因经济原因，患者放弃治疗并失访。

图1 多系统朗格汉斯细胞组织细胞增多症患者腹部、腹股沟皮损表现

图2 多系统朗格汉斯细胞组织细胞增多症患者躯干皮损组织病理

图3 多系统朗格汉斯细胞组织细胞增多症患者躯干皮损免疫组化病理（SP法×40）

讨论

朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）是 CD1a+/CD207+树突状细胞异常克隆增生的一类疾病，它既有炎症反应性的某些特征，又有克隆生长的特性。可侵犯单个或多个器官，如骨、皮肤、淋巴结、肺、肝、脾、骨髓、神经系统甚至口腔牙周组织等[1]。

LCH在发病的早期诊断非常困难，因为它没有典型的特异性症状，特别是多系统累及的LCH，其早期可能是单一系统出现症状，而到相应科室就诊时，往往对症治疗，忽视了病因的推断。本例患者在外院曾有一次在胸外科进行气胸手术，当时可能认为是先天发育不良所致，而忽视了真正原因的查找。明确的病理诊断是该病确诊的必要条件，而皮损的活检相对来说创伤最小。本例患者来院就诊时外院已经发现甲状腺、下丘脑、肝脏等重要器官发生病变，且有相关血液系统异常，而这些部位的穿刺活检往往难以被患者接受，所以当出现皮损时，活检尤为重要。由于皮损的发生有先后次序，且组织细胞的浸润程度不同，所以常为多形性。本例患者在不同时期先后出现了红斑、丘疹、紫癜、水疱及溃疡等，这也是导致误诊的常见原因之一。但以笔者所观察到的病例来看，LCH患者会阴部和肛周常会出现弥漫性浅溃疡，而且这些部位在常规查体中可能被忽视，所以认真仔细的体格检查对诊断会有较大帮助。

LCH既往被分为Letterer-Siwe病、Hand-Schuller-Christian病和嗜酸性肉芽肿，而目前主要根据侵及的器官和系统分为单系统LCH（SS-LCH）和多系统 LCH（MS-LCH），其中MS-LCH 特别是重要脏器受累者预后较差[2]。本例患者的检查结果提示除皮肤外，还有中枢、肝、脾、肺、肾、骨、血液等多系统受累。但在整个诊断过程中，皮损活检组织病理和免疫组化是诊断该病的关键。MS-LCH的治疗以化疗为主[3]，如长春花碱类和泼尼松类联用，这是考虑患者既有肿瘤又有炎症制定的治疗方案。约64%的LCH患者存在BRAF-V600E突变[4]，故有应用BRAF阻断剂达拉菲尼治疗该病的报道[5]，由于较好的针对性和低不良反应，分子靶向治疗将会有较好的应用前景。