双相II型障碍重性抑郁发作患者自杀行为相关的脑自发神经活动改变

朱荣鑫，田水，王欢，陈志璐，卢青，姚志剑

双相II型障碍(bipolar II disorder，BD-II)是以反复重性抑郁和轻躁狂发作而没有躁狂发作为临床特征的双相障碍临床亚型，是与自杀最相关的精神障碍之一[1]。约20.5%有自杀未遂(SA)行为者被诊断为BD-II，32.4%的BD-II患者有过自杀未遂[2]。自杀患者存在情绪调控障碍和相关的认知处理缺陷[3]。近年来功能磁共振成像(fMRI)研究[4]结果表明参与情绪调控及认知处理相关的多个皮质和皮质下区域也参与了自杀行为的病理机制，包括前额叶、扣带回和岛叶皮质、杏仁核、海马、丘脑和纹状体区域。前扣带皮质(ACC)是皮质下核团和额叶区域广泛联系的重要桥梁，介导了与情绪唤醒及认知控制相关的皮质-皮质下区域的调控[5-6]。然而目前很少有研究关注BD-II重性抑郁发作患者ACC自发性神经元活动改变及其与自杀行为之间的关联。

本研究基于全脑水平应用低频振幅(ALFF)的分析方法，检测伴自杀未遂BD-II抑郁患者大脑区域自发活动的改变及其与自杀风险之间的关系，尝试探索BD-II患者自杀行为的神经病理基础,为BD-II自杀行为的临床防治提供客观线索。

1 对象和方法

1.1 对象

入组2014年9月至2017年12月南京医科大学附属脑科医院精神科住院诊断为BD-II目前为重性抑郁发作的患者共116例。所有入组患者均由两名主治以上职称的精神科医生应用中文版简明国际神经精神访谈(MINI)对照美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版修订版(DSM-IV-TR)确定诊断。入组标准：①年龄18～55岁，汉族、右利手；②17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分≥17分；③无其他符合DSM-IV轴I诊断标准的精神障碍；④未经过系统的心理治疗及物理治疗；⑤未服用抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂等精神科药物。排除标准：①有严重的躯体疾病或脑器质性疾病；②妊娠或哺乳期患者；③磁共振扫描禁忌者。将此次重性抑郁发作期间至少有过1次自我伤害行为且入组时HAMD-17第3项自杀评分≥2分的患者纳入伴自杀未遂组(SA组)，无自杀未遂行为史的患者纳入无自杀未遂组(NSA组)。因头动过大、磁共振扫描发现有腔隙性脑梗死及图像质量差等剔除17例，99例患者纳入最终分析。SA组42例，男14例，女28例；年龄(27.31±8.28)岁；受教育年限(13.50±3.01)年；首发年龄(20.98±7.31)岁；总病程(83.52±66.55)个月；已婚13例，单身29例；HAMD-17(23.81±4.50)分；HAMD-16(不包含条目3-自杀)(20.43±4.35)分；汉密尔顿焦虑量表(HAMA)(15.00±6.36)分。NSA组57例，男25例，女32例；年龄(29.26±9.26)岁；受教育年限(13.93±2.90)年；首发年龄(23.44±8.70)岁；总病程(71.58±67.32)个月；已婚27例，单身30例；HAMD-17(20.65±3.46)分；HAMD-16(19.11±3.16)分；HAMA(15.96±8.73)分。

社区招募健康被试(HC组)62名，2名不符合标准被剔除，最终入组60名。排除标准同患者组。男22名，女38名；年龄(30.83±7.34)岁；受教育年限(14.58±2.13)年；已婚36名，单身24名。

本研究获得本院医学伦理委员会批准(2014-KY045)，所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 磁共振数据采集及预处理 静息态磁共振数据采集：受试者在治疗前及完成临床评估2 d内应用德国西门子Signal 3.0T磁共振成像仪完成静息态fMRI扫描。扫描过程中受试者闭眼、保持清醒、头部固定及避免主动思维活动。扫描结束后所有受试者均报道在扫描过程中未入睡。扫描序列与参数如下：①解剖定位像：采用液体抑制反转恢复序列(T1 flaire)采集，轴位共32层，平行于前后联合的连线，具体扫描参数：脉冲重复时间(TR)/回波时间(TE)=1 900 ms/2.48 ms，视野(FOV)=250 mm×250 mm，矩阵(matrix)=256×256，层厚1mm。扫描时间为4 min 18 s。②未发现脑结构异常者，进行静息态功能像扫描：采用梯度回波-回波平面成像(GRE-EPI)序列采集，其扫描参数为：TR/TE=3 000 ms/40 ms，FOV=240 mm×240 mm，matrix=64×64，层厚4 mm。扫描时间为6 min 45 s。

磁共振数据预处理：运用MRIcron软件进行图像数据格式转化，为消除机器初始信号不稳定的影响，剔除了前6个时间点序列，剩余127个时间点的数据纳入后续分析，在Matlab R2012b平台上应用DPARSF 2.2软件依次进行时间层校正，校正头动并映射到标准脑，去除头动、白质信号、脑脊液信号，进行高斯平滑，平滑核为6 mm×6 mm×6 mm。排除头动平移>2 m或旋转移动>2°的受试者图像后续分析。

1.2.2 ALFF分析 基于全脑体素计算ALFF值，ALFF值反映局部脑神经活动能量变化。而后进行0.01 Hz～0.08 Hz的带通滤波，以排除心跳、呼吸等生理噪声产生的影响。最后将每个体素的 ALFF值与全脑信号幅值的均值相除，即得到每个受试的标准化ALFF 图(mALFF)用于统计分析。

1.2.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。采用χ2检验、单因素方差分析、独立样本t检验比较受试人口学及临床资料。以P<0.05为差异有统计学意义。各组ALFF值比较采用REST 1.2软件进行单因素协方差分析(ANCOVA)。Post-hoc分析比较组间脑区ALFF值差异。利用高斯随机场(GRF)体素水平P<0.001，团块水平P<0.05多重比较矫正。在SA组中，应用偏相关分析探索异常脑区ALFF值与患者目前自杀风险、HAMD-16总分及HAMA总分之间的相关性。以Bonferroni校正后P<0.05为有统计学显著性。

2 结果

2.1 社会人口学及临床特征比较

SA、NSA及HC 3组性别、年龄、受教育年限差异无统计学意义；婚姻状况差异具有统计学意义(P<0.05)，但两患者组间差异无统计学意义(P>0.05)。与NSA组比较，SA组HAMD-17总分显著增高，但去除条目3-自杀评分后，HAMD-16评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。SA组与NSA组首发年龄、总病程、精神障碍家族史、自杀家族史、首发极性、HAMA总分、共病躯体疾病、伴精神病性症状、职业状况、抑郁发作次数、轻躁狂发作次数、伴混合特征、共病物质滥用/依赖等差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 基于全脑体素水平静息态ALFF值的组间比较

以年龄、性别、受教育年限、平均头动为协变量，进行单因素协方差分析。结果显示，各组右侧梭状回/右侧颞下回和左侧ACC脑区ALFF值存在显著差异(P<0.001，GRF校正)。见图1A，见表1。

Post-hoc检验结果显示，SA组左侧ACC脑区ALFF值较NSA组显著增高(P<0.001，GRF校正)。见图1B，见表1。

图1 基于体素水平的全脑ALFF比较

表1 各组ALFF存在显著差异的脑区

2.3 SA组自杀风险与差异脑区ALFF值的关联分析

SA组左侧ACC脑区ALFF值较NSA组显著增高。以年龄、性别、受教育年限、平均头动为协变量，进行偏相关分析。结果显示，SA组自杀风险与左侧ACC脑区ALFF值显著正相关(r=0.49,P=0.001,Bonferroni校正)。进一步对照分析显示，左ACC脑区ALFF值与HAMD-16总分(r=0.12,P>0.05)及HAMA总分(r=0.06,P>0.05)均无相关。见图2。

图2 左侧ACC ALFF与自杀风险相关性

3 讨论

本研究基于全脑体素水平ALFF分析方法探究伴自杀未遂BD-II抑郁患者大脑自发性活动的变化及其与患者目前自杀风险的关联。自杀行为和冲动行为、执行功能障碍和情绪处理障碍密切相关[7]。ACC是参与执行功能及情绪处理的重要脑区之一，神经影像学研究[4,8]发现自杀患者存在ACC功能异常，如在抑郁症患者中静息态fMRI研究[9]发现伴自杀意念的患者ACC自发活动受到抑制。本研究结果显示，SA组左ACC自发性活动增强。伴自杀未遂行为BD-II抑郁患者ACC的自发激活增强可能存在特定的神经生化机制。此前研究提示ACC神经生化改变与自杀密切相关：一项PET研究[10]提示ACC中5-HT1a的低结合与抑郁患者自杀意念相关；伴自杀未遂的双相障碍患者ACC中5-羟色胺转运蛋白的结合增加；女性自杀患者背侧ACC的γ-氨基丁酸(GABA)浓度下降[11]；ACC的神经炎症反应增强与自杀行为密切有关[12]；抑郁症患者ACC的谷氨酸能代谢改变与患者自杀意念的强度显著相关[13]；背侧ACC的局部脑组织葡萄糖代谢率和自杀的致死性相关[14]。总之，自杀相关的ACC神经生化特征的研究结果结合本研究发现的自杀相关ACC自发神经活动改变进一步提示ACC可能是未来自杀研究的一个潜在靶点。

本研究发现SA组异常的ACC自发活动与患者自杀风险显著相关，而与患者目前抑郁及焦虑症状的严重程度无显著相关；进一步提示自杀行为涉及的ACC功能改变与抑郁情绪状态相关的ACC功能异常存在差异[15]。另外，和既往大多数在抑郁症患者中的研究结果不同，本研究发现伴自杀未遂BD-II重性抑郁发作患者的ACC自发性活动显著增强，ACC在情感障碍伴自杀行为中的机制有待于进一步深入探讨。

综上，ACC神经元活性改变可能是BD-II重性抑郁发作患者自杀行为的特征神经生物标记，ACC神经元的过度激活可能参与了患者认知控制和情绪调控障碍从而增加了患者的自杀风险。本研究作为一项单一中心的横断面研究，仅入组抑郁急性发作期患者，没有进一步比较不同疾病状态下患者大脑自发神经活动的变化，且研究结果缺少多中心、纵向队列研究样本的比较和验证，研究样本量尚有一定局限性。虽然存在上述不足，但本研究在国内首次基于全脑体素水平探究BD-II重性抑郁发作自杀未遂行为相关的局部脑区活性，研究结果对今后进一步前瞻性队列、多中心研究及多维度探索BD-II自杀行为神经生物病理机制提供了重要的理论依据，对进一步探寻识别BD-II患者自杀风险的生物标记以制定更有针对性的预防策略具有重要的临床意义。