唑来膦酸治疗老年患者高转换型骨质疏松症的临床效果及其对骨代谢标志物的影响

李季赵方赵维彪宋飞李毅

辽宁省金秋医院骨科，辽宁 沈阳 110016

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量下降，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。根据2003年至2006年全国流行病学调查显示我国50岁以上人群中，骨质疏松症约有6 944万，约有2亿1千万人存在低骨量[2]。因此有效地开展老年骨质疏松症患者治疗非常重要。唑来膦酸(zoledronic acid)是第三代双膦酸盐类抗骨质疏松药物，可以特异地与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞介导的骨吸收过程，从而改善骨代谢[3]。唑来膦酸是目前抗骨质疏松药理活性最强的药物[4]，已在多个国家获准治疗绝经后骨质疏松。目前针对唑来膦酸的研究对象多为绝经后女性，但在实际临床中老年骨质疏松症患者并非都是低转换型，其中高转换型骨质疏松症是否适合应用唑来膦酸治疗，临床疗效如何，目前相关的研究并不多。因此，本研究收集老年高转换型骨质疏松症患者66例，观察唑来膦酸治疗后患者骨密度改善情况，比较治疗后各时期骨代谢标志物的变化，分析唑来膦酸治疗的临床效果及其对骨代谢标志物的影响。

1 材料和方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2018年1月辽宁省金秋医院收治的老年骨质疏松症住院治疗患者66例，其中应用唑来膦酸治疗，同时口服骨化三醇及钙剂治疗者32例，仅口服骨化三醇及钙剂治疗者34例，所有患者均获得完整随访。本临床试验研究的实施得到医院伦理委员会的批准，告知并签署同意书。纳入标准：①参照世界卫生组织(WHO)推荐的原发性骨质疏松诊断标准；②年龄>65岁，有明确的骨质疏松病史，临床表现为骨质疏松性骨痛；③确诊为原发性高转换型骨质疏松症；④此前未用过唑来膦酸。排除标准：①不符合原发性骨质疏松症诊断标准；②双膦酸盐类药物过敏者；③低钙血症患者；④严重肾功不全患者(肌酐清除率<35 mL/min)；⑤患者不能配合完成评估。

1.2 研究方法

1.2.1材料：唑来膦酸注射液，商品名为密固达[北京诺华制药有限公司，规格100 mL：5 mg(以唑来膦酸无水物计)]；碳酸钙D3片，商品名为钙尔奇[惠氏制药有限公司，规格：每片含主要成份碳酸钙1.5 g(相当于钙600 mg)，维生素D3， 125 IU)；骨化三醇胶丸，商品名为罗盖全(上海罗氏制药有限公司，规格0.25 μg/粒)。骨密度测定：由法国MEDILINK公司生产Osteocore型双能X线骨密度仪(精度<1%，质控变异系数为0.65)，检测入选者的腰椎正位(L1、L2、L3、L4和L1-4)、左股骨颈和髋部骨密度(g/cm2)。骨代谢标志物试剂盒为德国罗氏诊断公司提供。

1.2.2方法：治疗组给予唑来膦酸注射液5 mg静脉滴注治疗，滴注时间不得少于30 min，使用前给予0.9 %氯化钠注射液500 mL静脉输液。应用后给予0.9 %氯化钠注射液250 mL静脉输；布洛芬成人1粒/次，日一次口服2天。治疗组及对照组均给予碳酸钙D3片1片/次，日一次口服；骨化三醇胶丸，1粒/次，日一次口服。分别测定两组患者治疗前和治疗后12个月的腰椎(L1-L4)和髋部骨密度。分别测定两组治疗前和治疗后3、6、12个月的VAS评分。测定并记录治疗前和治疗后3、6、12个月的骨代谢标志物PINP和β -CTX，并进行比较。观察唑来膦酸治疗后的药物不良反应。

1.3 观察及评价指标

1.3.1骨密度测定：分别测定两组治疗前和治疗后12个月的腰椎(L1-L4)和髋部的骨密度值，并进行分析。

1.3.2VAS评分：用“0～10分”代表不同的疼痛程度，分数越高代表疼痛程度越强。分别测定两组治疗前后VAS评分。

1.3.3骨代谢标志物检测：测定并记录治疗前和治疗后3、6、12个月的PINP和β -CTX，并进行比较。

1.3.4观察唑来膦酸治疗后的药物不良反应，包括发热、肌痛、流感样症状、关节痛、头痛等不良反应发生情况及持续时间。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 治疗前基本情况比较

入选患者中女性60人，男性6人，年龄65～88岁，平均年龄(69.5±9.8)岁。根据治疗情况分为治疗组(A组)32例，女性29人，男性3人，年龄68～84岁，平均年龄(68.7±9.1)岁。给予静脉应用唑来膦酸5 mg/次，同时口服骨化三醇及钙剂治疗；对照组(B组)34例，女性31人，男性3人，年龄65～88岁，平均年龄(69.3±8.4)岁。仅口服骨化三醇及钙剂治疗。治疗前两组患者在年龄、性别构成、腰椎及双髋部骨密度均值、VAS评分等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组治疗前基本情况比较，见表1。

表1 两组患者治疗前基本情况比较Table 1 Comparison of the two groups for the basic

2.2 两组患者治疗前后骨密度指标比较

治疗12个月后，A组内治疗后各时间点与治疗前比较，腰椎(L1-4)和髋部BMD均明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后各时间点B组各部位骨密度与A组比较，升高明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表 2 两组治疗前后骨密度值的比较Table 2 Comparison of BMD before and after treatment between the two

2.3 两组VAS疼痛指数评分比较

治疗后，A组内治疗后与治疗前比较，VAS评分明显降低(P<0.05)。治疗后各时间点VAS评分与B组比较，A组VAS评分下降明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组VAS比较Table 3 Comparison of VAS in the two

2.4 两组治疗前后骨代谢标志物水平的比较

与治疗前比较，治疗后A组骨代谢标志物PINP和β -CTX水平均明显下降(P<0.05)。与B组比较，治疗后A组PINP和β-CTX水平下降值，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组骨代谢标志物的比较Table 4 Comparison of bone metabolism markers between the two groups

2.5 应用唑来膦酸治疗后不良反应情况

治疗中，应用唑来膦酸治疗后出现5例发热(15.6%)，2例流感样症状(6.25%)，给予口服布洛芬对症治疗，症状2～3 d均完全缓解。

3 讨论

随着人口老龄化加剧，原发性骨质疏松的发病率逐年增高。其中老年性骨质疏松患者的骨代谢常被认为是呈低转换型[5]，但相关研究表明高龄老年骨质疏松患者骨代谢并非都表现为低转换。金挺美等[6]的研究认为，老年骨质疏松症患者中血清CTX的值处于0.14～1.16 ng/mL，既有低转换型者，也有高转换型者。本研究中所选的研究对象在治疗前均对骨代谢标志物PINP和β -CTX水平进行测定，均为高转换型，主要分析唑来膦酸在这类人群中的治疗效果。

双膦酸盐类药物是临床应用最广泛的抑制骨吸收类药物，在第三代该类药物中，代表药物是唑来膦酸[7]，它通过抑制破骨细胞，从而改善骨重建，提高骨密度，降低腰椎及髋部骨折的发生率[8]。本研究中，治疗组中无论是与治疗前相比，还是与对照组比较，骨密度值均明显增加，同时VAS评分明显降低，说明唑来膦酸既可以有效地提高骨密度，又可以有效缓解疼痛，改善患者生活质量。

骨密度是评估骨质疏松治疗的重要指标，但骨密度的改变往往较缓慢，而骨代谢标志物的改变却会相对出现较早[9]。在骨代谢标志物中，PINP 是一种反映骨形成的标志物。PINP是I型原胶分子的N末端肽链[10]，是特异性I型胶原物质沉积的指标，体现了骨形成的水平，是敏感性较高的骨转化代谢标志物[11]。CTX是I型胶原交联羧基末端肽，相关专家共识[12]指出CTX可以预测骨转换的活跃程度，是临床评估骨转换相关代谢疾病的重要参考指标。其中β-CTX是含有I型胶原分子间交联物的重要区段[13]，是反映骨吸收敏感性较高的标志物[14]。本研究中，应用唑来膦酸治疗3个月后，β-CTX与PINP均明显下降，治疗后12个月时β-CTX与PINP均维持较低水平，这一结果与Lou[15]的研究结果一致。3个月后β-CTX水平下降明显，说明唑来膦酸抑制骨吸收，降低骨转化作用较快。同时在治疗12个月后β-CTX水平仍能维持较低水平，说明唑来膦酸有效抑制破骨细胞活性的作用比较稳定[16]。

唑来膦酸治疗后会有发热、骨痛等不良反应[17]。本研究中均为首次应用唑来膦酸，出现5例发热(15.6 %)，2例流感样症状(6.25 %)，给予口服非甾体类药物对症治疗，症状在2～3 d均完全缓解。所有患者均完成了治疗，说明唑来膦酸治疗具有良好的安全性和耐受性[18]。

综上所述，唑来膦酸可以用于治疗老年患者骨质疏松症，能够显著改善患者的骨密度，有效缓解疼痛症状，改善骨代谢标志物水平，不良反应少，值得临床推广使用。