丹郁骨康丸对膝骨性关节炎患者生活质量和炎症因子的影响

李子恢 舒化兴

新疆阿勒泰地区人民医院骨外科，新疆 阿勒泰 836500

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是涉及软骨和周围组织的最常见的使人活动下降的退行性关节病，其特征在于关节软骨的损伤和丧失，关节下骨的重塑，骨赘形成，韧带松弛，关节周围肌肉减弱和滑膜炎症在某些情况下[1]。不同部位的OA影响了超过美国2 600万人，并且这一数字正在上升；2010年全球放射学确诊的有症状的膝OA患病率估计为3.8%，患病率在50岁左右达到顶峰[2]。目前用于OA的治疗方法主要是保守治疗，并且OA的临床管理通常是减少疼痛和改善关节功能。现有的药物治疗有助于减轻OA症状，但大都只有中等有效，且即使在治疗后患者也会经历严重的疼痛和功能负担[3]。此外，许多药物都有不同程度的副作用，对长期使用的安全性提出了质疑[4]；因此，迫切需要OA中更安全有效的选择。丹郁骨康丸以三七、大黄、丹参等药物制作而成，具有活血化瘀，改善股骨头坏死的进程，减少软骨组织的破坏，显著改善这类患者临床症状[5]。考虑到股骨头坏死和膝关节OA均有表面软骨的损伤和坏死，在目前的临床对照研究中，笔者评估了丹郁骨康丸对膝关节OA患者的疼痛、关节僵硬以及血清指标的临床影响，以确定丹郁骨康丸辅助治疗膝关节OA的可能。

1 材料和方法

1.1 研究设计和指标检测

共有140例患有轻至中度(Kellgren-Lawrence II级和III级)膝关节OA患者参加这项随机临床对照试验，其中53例男性，87例女性，年龄48～70岁，平均(54.8±8.66)岁。根据中华医学会风湿病学分会的诊断标准，根据临床检查和膝关节正侧位DR检查诊断为KOA[6]。诊断为糖尿病、有糖尿病家族史、体重指数(<20 kg/m2和>30 kg/m2)、肝脏或肾脏疾病史、心肌梗死、炎症性疾病、妊娠或哺乳期、诱发的全身性疾病胰岛素抵抗和那些服用干扰内分泌代谢的药物包括抗惊厥药、糖皮质激素和抗精神病药物被排除在外，排除研究前的关节外科手术或过去一年的关节镜下治疗过的关节，重度骨性关节炎需要行全膝关节置换术者(Kellgren-Lawrence IV级)，拒绝或未能达到纳入标准。140例患者通过计算机随机方式分成治疗组和对照组，每组70人。所有受试者均接受通常剂量1 500 mg(每次500 mg，每日3次)硫酸氨基葡萄糖胶囊(信东生技股份有限公司生产提供)治疗；治疗组添加丹郁骨康丸18 g(每次9 g，每日2次，河南明善堂药业有限公司生产提供)治疗。两组患者均允许使用他们根据之前需要服用的镇痛药物。90 d后，所有患者中重复实验室检测。本研究排除了每组中的5例患者，因为他们没有按要求服用该药物或未及时随访。最后，该研究完成了130例膝关节OA患者[50例男性，80例女性，年龄49～69岁，平均(52.8±7.64)岁]。所有参与者被告知硫酸氨基葡萄糖胶囊和丹郁骨康丸的潜在不良反应，包括腹部不适、腹泻、便秘和血糖、血脂和血压影响。所有患者都给出了参与该研究的知情同意书。

本研究中使用药物治疗的主要疗效评价指标使用视觉模拟评估法(VAS)及Lequesne指数进行评定患者膝关节疼痛缓解情况，采用膝关节功能评定量表(Lysholm)对患者膝关节功能恢复情况分别从治疗前到治疗后3个月，同时记录治疗的具体效果[7]。同时记录治疗期间两组患者不良反应的发生情况。同时进行关节液标志物检测，使用ELISA 试剂盒(南京建成生物工程研究所)测定关节腔滑液内基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 和血清Ⅱ型胶原C-端肽(CTX-Ⅱ)软骨降解标志物及Ⅰ型胶原 C-末端肽(CTX-Ⅰ)水平的变化。

1.2 统计学分析

治疗前后的检测结果呈正态分布数据使用配对t检验进行比较。Wilcoxon符号秩检验用于比较非正态分布数据。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

治疗3个月后，两组患者的VAS和Lequesne评分显著降低，Lysholm评分明显提高，且治疗组患者较对照组上述评分改善更为明显(P<0.05)，见表1。药物治疗3个月后，两组患者的TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平较治疗前明显改变，且治疗组患者较对照组上述指标改变更为明显(P<0.05)，见表2。治疗组的总有效率为94.29%，对照组的治疗总有效率80.00%，比较差异有统计学意义(χ2=1.212，P=0.002)，见表3。

表1 两组患者治疗前后VAS、Lequesne和Lysholm评分比较

表3 两组患者临床疗效比较(n/%)

治疗期期间，治疗组6例患者出现恶心呕吐等轻微胃肠道反应，对照组4例患者出现恶心呕吐等轻微胃肠道反应，未进行任何治疗后好转，所有患者治疗期间未出现其他严重的不良反应。

3 讨论

本临床对照试验首次显示了丹郁骨康丸对膝关节OA的疗效。在3个月的随访期间，与对照组相比，治疗组的疼痛和功能分数显著改善。此外，丹郁骨康丸安全性较好，并且3个月随访中未发现明显的不适。便秘、恶心、胃部不适和口干是最常报告的不良反应。在治疗组中没有发现与治疗相关的副作用。该临床试验显示丹郁骨康丸配方治疗膝关节OA的有效性和安全性。

在本研究中，丹郁骨康丸治疗组的疼痛和功能评分的平均改善与对照组相比显然更多，并且丹郁骨康丸治疗组中对治疗反应良好的患者的比例显然更高。然而，与其他OA研究相比，本研究中对治疗反应良好的患者比例较低[8-9]。造成这种差异的一个非常重要的原因是，大多数先前的研究从不同医院或诊所招募了参与者，入选标准不一，而在本研究中，参与者是从同一医院招募的，其中大多数是慢性病。OA病程、症状相对轻微、疼痛轻度。此外，中药是个性化治疗的基础。然而，在目前的研究中，OA是根据西医而不是中医理论诊断出来的，没有根据中医进行亚组分析。

就中医而言，OA的症状通常被称为骨风湿病或骨骼的萎缩性衰退。丹郁骨康丸配方基于中草药的组合理论，常用于调节“肝肾系统”和强壮的骨骼和肌肉。临床上适用于治疗由“肝肾系统”和血瘀证引起的疾病，与“痹”综合征的病因一致。丹郁骨康丸由三七、大黄、乳香、没药、延胡索、丹参等药物组成。最近的一项研究表明，大黄可作为缺氧诱导因子-α激活剂，通过调节软骨细胞增殖，分化和与软骨下骨形成的整合来促进关节软骨修复[10]。此外，据报道，大黄可抑制胶原诱导的关节炎小鼠的软骨和骨质降解[11]。Jung等[12]的一项研究发现在胶原诱导的关节炎小鼠中给予三七提取物显著降低了关节炎评分和II型胶原抗体、前列腺素E2(PGE2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素 -1β(IL-1β)和IL-6血清水平，表明三七在关节炎小鼠中具有抗炎和抗关节炎作用。在某些方面，这些结果为本研究结果提供了支持。根据最新的医学知识，炎症过程和免疫系统参与了OA的发展和进展，作为该疾病发病机制的关键要素[13-14]。以前在动物模型中的研究已经证明了草药丹参和延胡索的抗炎和免疫调节作用[15]，它们是丹郁骨康丸的多种成分中的两种。丹参已被证明可抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，并抑制氧自由基、NO、IL-1β和TNF-α的产生。类似地，延胡索通过抑制iNOS、环氧合酶-2(COX-2)、IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表现出抗炎和抗氧化活性[16-17]。这些草药的抗炎、抗氧化和免疫调节活性可能在丹郁骨康丸发挥其治疗作用中起重要作用。

CTX-Ⅱ是软骨降解标志物之一，CTX-Ⅰ可以反映体内骨吸收状态，TNF-α的水平增加会损伤软骨细胞，造成软骨细胞的降解及软骨组织的破坏，MMP-1为胶原酶，在膝关节发生发展过程中有重要作用[18]。虽然使用硫酸氨基葡萄糖治疗OA患者的血清TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平有一定的改善，但是联合丹郁骨康丸作用后，治疗组患者的TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平显著改善，且较对照组改善更为明显，这表明治疗组患者的破骨破坏被极大地阻止，且局部炎症反应水平进一步下降，膝关节局部刺激明显好转，因此患者症状明显改善。

本研究有一些局限性。首先，该研究是一种开放标签设计，对照组患者服用硫酸氨基葡萄糖，这种药物有可能干扰治疗效果，进一步使用安慰剂进行对比研究显得有必要。另一个限制是相当短的随访时间，其中3个月的治疗期不足以长期观察有益效果。此外，第6个月和第12个月具体效果如何很难确定。最后，没有进行生化监测药物的不良事件。

总之，本研究表明丹郁骨康丸可有效减轻疼痛和相关症状，改善关节液相关炎症指标并可在3个月内改善OA患者的膝关节功能，这表明其有潜力作为OA的替代治疗方法，未来的研究应该探索长期的益处。