不同剂量甲氨蝶呤对异位妊娠患者血药浓度监测的临床意义

沈杰 李抗旱 张彩宇

（安吉县妇幼保健院药剂科 浙江 安吉 313300）

异位妊娠发生率占妊娠总数的2%，是孕产妇死亡原因之一[1]。近年来，异位妊娠在国内外的发病率均呈现出明显的增长趋势[2]。目前，国内外主要推荐甲氨蝶呤（MTX）用作异位妊娠主要的治疗药物，甲氨蝶呤为细胞毒类药物，这类药物的治疗窗较窄，不良反应大，所以针对这类药物应严格控制其用法用量。治疗药物监测（TDM）是临床药物治疗学的新发展，是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化，以提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理的用药。有Meta 分析资料显示，目前国内研究MTX 用于妇产科领域的文章只占2.1%,且国内外尚未制定统一的MTX 监测标准及群体药代动力学模型[3]，其一般治疗范围尚不清楚[4]，导致各家医院使用MTX 进行异位妊娠化疗的剂量都不相同。为此，本课题组对目前我院使用的2 种给药剂量及方法进行了TDM 监测并对结果进行综合分析，以此作为临床制定给药方案的依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2018 年1 月—12 月就诊的输卵管异位妊娠化疗患者101 例，分为高剂量组（A 组）和低剂量组（B 组）,A组共51 例，平均年龄31 岁；B 组共50 例，平均年龄30.9 岁。该研究经本院医学伦理委员会同意，患者签订知情同意书。

1.2 入选标准[5]

（1）有停经或腹痛史，且B 超显示一侧附件有包块，尿β-HCG 均呈阳性；（2）未发生明显的停经或腹痛时，其阴道流血，如不规则且用B 超检查或血β-HCG 确诊异位妊娠；（3）输卵管妊娠无破裂或流产，未出现心管搏动，其血β-HCG 值低于2000IU/L。

1.3 排除标准[1]

（1）有甲氨蝶呤禁忌症；（2）输卵管破裂；（3）妊娠囊直径≥4cm；（4）血HCG ＞2000IU/L；（5）有明显内出血；（6）肝、肾功能及血液系统异常者。

1.4 方法

1.4.1 给药方法和标本采集 A 组：依据体表面积给予MTX 50 ～100mg（im）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）。B 组：MTX 20mg（im，qd,5d）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）。MTX（0.1g/支，江苏恒瑞制药），米非司酮片（25mg/片，浙江仙琚制药）。A组于MTX 肌注后2h 抽取3ml 静脉血，B 组于MTX 连续给药第5d后2h 抽取3ml 静脉血，经离心处理后取1ml 血清送检。

1.4.2 测定方法 MTX 试剂盒为迪赛斯多种药物萃取液，方法学为LC-MS/MS，所用设备为美国AB SCIEX 公司生产的API 3200MD 系统，单位为ug/ml。

1.4.3 疗效判断[1]（1）有效为患者腹痛缓解或消失，阴道流血减少或停止，血β-HCG 值在治疗第4 ～7d 下降＞15%且用药14d 后连续3 次阴性，病灶无扩大或者开始缩小及消失，其孕囊也缩小甚至消失；（2）无效患者发生急性腹痛或输卵管破裂症状，任何原因转手术治疗。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0 建立数据库，并对数据进行统计分析。其中，计量资料以（）表示，组间差异比较采用独立样本t 检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组血药浓度值比较

对高剂量组（A 组）和低剂量组（B 组）两组的血药浓度范围及平均血药浓度进行了比较。结果可见，A 组和B 组血药浓度范围以及平均血药浓度分别是（0.58 ～0.96）ug/ml，（0.83±0.09）ug/ml 和（0.44 ～0.59）ug/ml，（0.52±0.04）ug/ml，两组治疗方案血药浓度均在安全范围内，但A 组平均血药浓度高于B 组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）,见表1。

表1 A、B 两组血药浓度范围及平均血药浓度比较

2.2 两组治疗方案血药浓度均在安全范围内，且A 组给药14 天血β-HCG 平均下降率（77.67±17.63）%显著高于B 组（63.78±15.9）%，差异显著。

3.讨论

甲氨蝶呤是一种抗代谢药物，可以有效结合二氢叶酸还原酶，从而抑制二氢叶酸还原成四氢叶酸，进而嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成减少，蛋白质、DNA、RNA 等合成受阻，胚胎滋养细胞增生被抑制并产生分裂，血β-HCG 水平下降,绒毛破坏，最终胚胎组织细胞死亡脱落吸收[5-6]。

本次研究中，A 组的平均血药浓度范围为（0.83±0.09）ug/ml，B 组的平均血药浓度范围为（0.52±0.04）ug/ml，两组比较有统计学意义（P ＜0.05），两组给药后2h 血药浓度均远低于目前公认的MTX 安全血清药物浓度24h ≤4.54ug/ml[6]，A 组平均血药浓度高于B 组，这也证实了MTX 血药浓度与剂量的正性关系。小剂量给予MTX，其血药浓度均在安全范围内，无需CF 解救。A 组给药后第14d 血β-HCG 平均下降率为（77.67±17.63）%，治疗成功率88.2%，B 组给药后第14d 血β-HCG 平均下降率为（63.78±15.90）%，治疗成功率80%。两组给药后14 天血β-HCG 平均下降率A 组高于B 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。

通过本次研究，笔者得出结论，即依据体表面积给予MTX 50 ～100mg（im）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）的治疗方案在疗效上优于MTX 20mg（im，qd,5d）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）的治疗方案。