血清瘦素与绝经后2型糖尿病女性患者骨密度的相关性研究

张磊 杨艳 曹旭 包明晶 李蓬秋

四川省医学科学院 四川省人民医院内分泌科，四川 成都 610072

瘦素是脂肪因子家族的重要成员，有助于调节食物摄入、能量稳态、生殖、代谢、免疫功能、骨生理、组织重塑、神经内分泌功能等作用；特别指出的是瘦素在控制体重和调节骨密度方面发挥着重要作用[1]。瘦素可以通过抑制骨髓间充质干细胞(BMSC)产生破骨细胞，同时刺激它们分化成成骨细胞，对骨骼有直接作用[2]。培养的人成骨细胞的增殖也受到瘦素的刺激，可以增加BMSC表达胶原蛋白-I、骨钙蛋白和碱性磷酸酶和基质矿化[3]。目前大都研究都是关于血清瘦素与骨密度(BMD)之间相关性[4]，但是瘦素对糖尿病合并骨质疏松症患者的影响目前研究有限，因此，本研究旨在了解瘦素在中国汉族绝经前2型糖尿病患者(PMW)和绝经后2型糖尿病合并骨质疏松患者 (PMOPW)的差异并进一步探索其与BMD相关性。

1 材料和方法

1.1 一般临床资料

本研究选取98名新诊断的未经治疗的绝经后2型糖尿病合并骨质疏松症患者(T-Score<-2.5)参加了研究，并且有98名BMI匹配的绝经前2型糖尿病女性(有规律的月经，T-Score>-1)作为对照组。根据世界卫生组织(WHO)标准，即“女性的BMD测量值低于年轻均值的2.5标准差(SD) 为骨质疏松症”。本研究中的所有受试者都是中国汉族人群。医院收集了所有样本，所有受试者都有月经初潮、绝经、任何疾病和骨折史的详细资料。测量所有受试者的身高、体重、腰围和臀围。如果他们患有心脏病(心肌梗塞)、糖尿病、癫痫、恶性肿瘤、骨软化症、甲状腺和胃肠道疾病者，则被排除在外。接受药物如皮质类固醇、雌激素治疗、雄激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、PTH、钙、维生素D和双膦酸盐者也被排除在外。

两组患者早晨(禁食12～14 h)采集血样，离心后，所有样品均储存在-70 ℃的冰箱中直到检测。血清瘦素水平通过酶联免疫吸附测定法(ELISA，Axis-Shield Diagnostics Limited，Dundee，United Kingdom)进行测量，试剂盒的灵敏度为0.1ng/mL，测定内和测定间变异系数分别为4.3%和5.8%。通过钙比色测定法(Fluitest CaCPC Analytic on Biotechnologies AG，Germany)测定血清钙水平。血钙测定内和测定间变异系数为1.59%和2.56%。检测下限为0.01 mmol/L(0.04 mg/dL)。使用DXA(GE Medical Systems：Lunar Prodigy Bone Densitometer)测定腰椎(L1-L4)和右侧股骨颈区域BMD，所有BMD结果均以g/cm2表示。

1.2 统计学处理

所有数据均使用SPSS 16.0进行分析。使用Pearson相关系数估计瘦素与BMD的关系以及人体测量学数据的关系。年龄、体重和腰围可能与血清瘦素和BMD水平有关，因此，将这三者作为协变量，计算部分相关性以探讨BMD与瘦素等参数的相关性。独立t检验用于比较PMW和PMOPW中瘦素和BMD以及其他参数的水平。在进行逐步多元回归分析时，将BMD和体重作为因变因素，并将BMI和腰围和臀围作为协变量输入，以找出这些变量对BMD的影响。通过协变量与因变量的R2平方表示模型的有效性。对于所有研究结果，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

PMW和PMOPW的基线特征如表1所示。两组的血清瘦素和BMD值比较差异有统计学意义 (P<0.05)。然而，年龄、体重、身高、BMI、腰围和臀围、血清钙和初潮年龄比较差异无统计学意义 (P>0.05)。

表2显示了瘦素和BMD与PMW中其他变量的相关性。血清瘦素和BMD与体重、BMI、腰围、臀围显著相关。在调整年龄、体重和腰围后，BMI和血清瘦素与BMD的相关性丧失(P>0.05)，而BMI和血清瘦素与臀围仍然存在显著的相关性 (P<0.05)。然而，在调整几个变量之前和之后没有观察到血清瘦素和BMD之间的相关性。表2还显示了瘦素和BMD与PMOPW中的其他变量的相关性。血清瘦素和BMD与体重、BMI、腰围、臀围显著相关(P<0.05)。调整年龄、体重和腰围后，BMI与血清瘦素和BMD的相关性丧失(P>0.05)，且与臀围的相关性并不显著。然而，在调整几个变量之前和之后也没有观察到血清瘦素和BMD之间的相关性。

表3显示了使用多元线性逐步回归分析，确定BMD的显著和独立预测因子的参数。 BMD的独立预测因子是PMW和PMOPW的体重和BMI，分别解释了PMW的变异率为5.6%和7.3%，PMOPW的变异率分别为4.3%和6.2%。回归分析模型中包括几个独立变量，包括BMI、体重、腰围和臀围。

表1 PMW和PMOPW中基本参数的比较

表2 瘦素和BMD与PMW和PMOPW中其他变量的相关性[r(P值)]Table 2 Correlation of leptin and BMD with other variables in PMW and PMOPW[r(P)]

表3 多变量线性逐步分析显示PMW和PMOPW中BMD的独立预测因子

3 讨论

脂肪组织通过许多细胞因子直接与骨相互作用，如脂联素、瘦素和肿瘤坏死因子-α，它们是脂肪衍生物。还有其他脂肪相关的激素，它们显著影响骨代谢，如维生素D、雌激素和雄激素。此外，甲状旁腺素、降钙素、钙、体力活动和年龄增加也会影响骨代谢[5]。因此，骨形成与骨重吸收的最终平衡受多种因素的活性和个体对骨质疏松症和骨关节炎改变的遗传易感性的影响[5]。在目前的研究中，血清瘦素水平并未发现是PMW和PMOPW两组BMD的预测因子。只有体重和BMI是两组BMD的独立预测因子。本研究中瘦素和骨密度的联系与一些研究结果一致[6]，但与其他研究不相符[6]。与我们的结果相似，另一项研究报道了股骨颈和全髋关节的体重和BMI与BMD之间的显著相关性，以及年龄与股骨颈BMD之间的显着负相关，并且在该研究中，体重和BMI被发现是BMD重要的预测因子[7]。本研究中发现和其他研究不一样的结果可能和我们的选择患者有关，本研究中患者均患有糖尿病，而瘦素与糖尿病之间关系也较为复杂。

大量研究报道了体重增加和/或BMI与BMD之间的正相关，甚至是对骨质疏松症和骨折的屏蔽效果[8]。这可以解释为，体重/BMI升高会对骨骼造成较重的机械负荷，从而导致骨重塑增加以抵抗这种负荷[8]。在这方面，很少有其他机制可能有助于增加雌激素合成，提高胰岛素分泌和增加血清瘦素水平[8]。相反，很少有其他研究显示肥胖与BMD呈负相关，并提出可能是由于促炎骨细胞因子的分泌刺激骨吸收，降低脂联素水平和增加甲状旁腺素水平[8]。有研究[9]已经证明，增加BMI是防止过度骨质流失的保护因素，并且BMI增加与骨量丢失率降低相关。一项针对土耳其绝经后妇女的研究[10]报道称，脂肪量和体重是BMD的重要预测指标。最近，有研究[11]已经证实瘦素不是肥胖和非肥胖骨质疏松症以及非骨质疏松症女性BMD的预测因子。但是本研究中的患者合并糖尿病，因此会影响瘦素对BMI的影响。

本研究观察到两组血清瘦素和BMI呈显著正相关。这些与其他几项研究一致[12]。关于瘦素和BMD之间关系的本研究结果与其他几项研究一致，在骨质疏松或非骨质疏松症患者中也发现瘦素与BMD无相关性[13]。这些差异的原因可能是瘦素既可以全身分泌，也可以集中分泌。它的全身效应导致BMD增强，而其中心作用导致BMD降低。净效应将是超控或中和，取决于哪个驱动中心或外周更强，导致与BMD的负相关，正相关或无关[13]。BMI被认为是骨强度和骨密度的预测因子之一。研究表明，脂肪细胞和成骨细胞的共同基质细胞起源可能是骨组织和脂肪组织之间可能的联系[13]；体重在确定骨质疏松症中起着至关重要的作用[13]。在目前的研究中，受试者的平均BMI处于肥胖前类别。本研究发现体重和BMI与BMD之间存在显著相关性。

本研究结果表明，与绝经后肥胖有关的总BMD降低或增加，由于体重增加，BMI与骨量之间存在负相关[13]。先前发表的研究结果表明，血清瘦素与骨密度的关联模糊，有人认为这些矛盾的结果可能是由于研究中的不同种族，不同的饮食习惯，缺乏体力活动和其他一些因素。本研究未发现瘦素在本研究中是BMD的预测因子，但它与体重直接相关，而BMI也与BMD有关。因此瘦素似乎与BMD没有直接关系，但可以假设它可能通过其他一些机制或因素与BMD相互作用。

我们的研究存在一些局限性，例如这是一项横断面研究。没有将血糖控制情况纳入详细病史，因此血糖对本研究影响不能排除；总的来说，目前的结果表明，体重和BMI对2型糖尿病女性的BMD影响明显，而血清瘦素与汉族女性PMW和PMOPW的BMD无关。建议进一步研究以探讨血清瘦素和2型糖尿病女性BMD的关系。