新研究：细菌被抗生素杀死时会“尖叫”

●都保杰

显微镜下的大肠杆菌在被杀死时释放出抗性增强因子

一个神奇的发现，成群的细菌在被杀死时会发出“尖叫”，来提醒附近的细菌，危险来了。当然，这种“尖叫”不是那种能监听到的声音，而是细菌在濒死时会快速发出的一种化学警报，这一动作称为“坏死信号传递”。通过坏死信号传输，即将被杀死的细菌会向成群结队“邻居”发出致命威胁的警报，从而挽救其他成群移动的细菌部落。

来自得克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系的科学家观察到了这一现象，当遇到抗生素威胁时，细菌的化学“死亡尖叫”可以为幸存菌提供足够的时间和经验，来获得对抗生素抗性的突变，研究结果日前在线发表在《自然通讯》杂志上。

很多情况下，我们生了某种病，如果多次使用同一种抗生素，便会产生所谓的“耐药性”，但耐药性是怎么来的？这项研究可能会揭示出一些新的观点。显微镜下的细菌群具有新陈代谢活性，并且生长繁殖迅速，表明这些族群可能有着不同的耐药机制起作用。此前有部分研究认为，被抗生素杀死的细菌似乎提供了一种保护性的隔断，由此推测死细菌层可能通过充当阻止抗生素渗透的物理屏障，来保护其余的活细菌。

不过，在一项新近观察中，研究人员在不同抗生素的存在下观察了细菌群的三维结构，发现死亡细菌并不总是出现在活细菌周围，因此排除了所谓的屏障作用。相反，研究人员观察到部分活细菌能从抗生素源逃生，从而提示该细菌源周围的死亡细菌可能释放出了某种逃逸“信号”，从而促进了其余细菌的耐药性，研究人员称这种群体特异性抵抗力为SR。

为了论证这种猜测，科学家们在一项专注于大肠杆菌的研究中，进行了深入观察，结果表明，细菌死亡前会以AcrA蛋白的形式释放一种“坏死信号”。坏死信号具体是什么信号？这里需要了解几个简单的知识点：第一个是RND外排泵。同一株细菌可存在多种外排泵，以外排不同种类的抗生素，因此，细菌可以对多种抗生素产生耐药性，RND外排泵是以细胞膜两侧的质子差作为驱动，将药物排出体外，它由3个蛋白结构域构成，分别是内膜蛋白、膜融合蛋白和外膜蛋白；第二个是AcrA蛋白，它是RND外排泵 AcrAB-TolC（和 AcrAD-TolC）的周质成分。通常来讲，外排泵 AcrAB-TolC的检出率最高，其中，AcrA是膜融合蛋白，横跨细胞膜，连接内膜蛋白AcrB和外膜蛋白TolC，使之形成一个贯穿细胞膜的密封通道，将药物由胞内运输到胞外。

显示“坏死信号”如何促进SR的模型

科学家们观察到，当死亡细菌的AcrA蛋白结合到活细胞RND外排泵的TolC成分，会立即激活外排机制，并刺激多种途径的表达优化，来克服抗生素带来的压力，避免“友菌”被灭口，而活下来的细菌就获得了一定的SR增强因子。这个发现暗示出，死亡细菌的利他主义特征最终提高了整个菌群的生存率。最后，研究人员也证明了“坏死信号”在多种细菌中都起着作用，并表现出物种的特异性。“死亡细菌的牺牲不仅发出了警告，而且还发出了如何抵御的策略。”该研究论文的作者，得克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学教授拉西卡·哈尔希表示，这种信号激活了活细菌膜中的外排泵，让它们开始排出抗生素。

更重要的是，科学家们也意识到，群体细菌的亚群具有遗传变异性，它们的下一代将会优胜劣汰。在生存机制方面，成群的细菌可能会共同培育出不同的亚群，作为进化的生存策略，如果新的抗生素杀死了某些脆弱的种群，它们的死亡将有助于保护和提升其余种群的生存能力。“死亡细菌正在帮助整个族群更好地生存。”哈尔希说。作者在研究结果中指出，在细菌群中，接触低剂量的抗生素实际上就会促进对抗生素的耐药性获得，这可能会是研究抵抗细菌感染策略的重要考虑因素，应作为临床抗生素治疗优化的方案指南。

自然界的神奇之处并不只在这项细菌研究中体现，大量的人类活动不断扩大生存空间，自然界中很多物种种群为避免大规模灭绝，都会寻找某种生存策略，以此来增加适应性突变的机会，诸如某些昆虫、鱼群、鸟类和哺乳动物等，甚至也可能在一些真核细胞瘤方面。

不过话说回来，这或许是个了不起的发现。如果科学家可以使用某种药物来关闭这种“坏死信号”的传递，那么未来或许只需较少的抗生素剂量即可杀死更多的细菌，解决耐药性的问题。■