重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的研究进展

郭锦梅 张杨 黄国志

摘要：脑卒中是一个全球性的健康问题，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。卒中后抑郁在脑卒中患者的发生率超过三成，成为制约脑卒中患者康复速度的重要因素。而目前临床上对于脑卒中后抑郁最常用的药物治疗由于其一系列的副作用而难于取得患者的依从。重复经颅磁刺激因其副作用少、安全、有效等特点越来越多的应用于脑卒中后抑郁患者的临床治疗。本文就重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的机制、特点及临床应用等作简要阐述。

关键词：脑卒中 重复经颅磁刺激 卒中后抑郁 康复 综述

【中图分类号】R749.1   【文献标识码】A   【文章编号】1673-9026（2020）06-223-03

随着人口老龄化的不断加剧，卒中已上升为目前世界上排名第二位的致死病因，据报道，仅2015年，全球就有约632.6万人死于脑卒中[1]。脑卒中以其高复发率、高致残率及高致死率，威胁着人们的健康和生命。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指卒中发生后，表现出一系列卒中症状以外的以兴趣缺失、情绪低落为主要表现的情感障碍综合征，且常并发躯体症状[2]。卒中后抑郁在脑卒中患者的发生率超过30% [3]，严重减慢了脑卒中患者的康复速度[4]，增加卒中复发及死亡率甚至自杀的风险[5]。目前抗抑郁药是临床上脑卒中后抑郁患者的首选治疗方法，但药物治疗往往副作用多，疗程长，且有研究[6]显示，对于约有30%患者，尤其是重症脑卒中后抑郁患者，抗抑郁药治疗无效。而近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性、安全、有效物理治疗手段，被广泛用于脑卒中后抑郁患者的临床治疗。

1 卒中后抑郁的治疗

目前，临床上对于脑卒中后抑郁患者的治疗主要有抗抑郁药物的使用、心理治疗以及物理治疗等。脑卒中后抑郁患者的药物治疗有特异性5一HT受体拮抗剂、单氨氧化酶抑制剂、三环、四环类抗抑郁剂、选择性5一HT再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能、中药等，但抗抑郁药一般副作用多并且疗程长，且有相当部分患者对药物治疗不敏感[6]，从而导致患者的依从性不高。脑卒中后抑郁患者心理治疗虽一般无不良反应，却需要治疗师与患者首先建立一个相互信任的关系，故而常常需要很长时间才能有可观起效。物理治疗主要指重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激技术，经颅直流电刺激技术可应用于重症卒中后抑郁患者，重复经颅磁刺激则常用于轻、中度及难治性卒中后抑郁患者。

2 重复经颅磁刺激在卒中后抑郁患者康复中的应用

经颅磁刺激技术是通过脉冲磁场作用于中枢神经系统，改变大脑细胞的膜电位，局部产生微小感应电流，改变脑内神经电活动和代谢，产生相关的生理效应，从而起到治疗作用的磁刺激技术。重复经颅磁刺激是重复刺激某一特定皮质部位的过程。Barker等[7]于1985年首次提出了经颅磁刺激的概念，并将之用于运动诱发电位的检测，近30年来，经颅磁刺激的研究和应用都取得了长足发展，重复经颅磁刺激在脑卒中患者尤其是卒中后抑郁患者的康复中发挥了不可替代的作用。美国、加拿大、以色列、新西兰都已批准通过重复经颅磁刺激用于抑郁症的治疗，重复经颅磁刺激可以改善脑卒中后抑郁患者的抑郁症状，对抑郁症急性期、急性期应用重复经颅磁刺激治疗有效患者的维持治疗、先前重复经颅磁刺激治疗有效复发患者均具有明确疗效，必要时，卒中后抑郁患者的治疗方案可以联合重复经颅磁刺激和抗抑郁药物[8]。朱宁等[9]一项针对68名脑卒中后出现抑郁症患者的临床研究表明，相比于单独使用抗抑郁药，重复经颅磁刺激与盐酸帕罗西汀的联合使用对患者抑郁症状的缓解就有更加明显的作用。重复经颅磁刺激对卒中后抑郁患者的治疗还可以与其他物理治疗或中医治疗联合使用。范真真等[10]研究报道，对于脑卒中后抑郁患者的康复，高压氧治疗联合重复经颅磁刺激疗法比单独使用高压氧可以更明显的减轻患者的抑郁程度，促进患者日常生活能力的提高。中医治疗如针刺疗法联合重复经颅磁刺激，亦较针刺治疗的单独使用可以更好地改善卒中后抑郁患者的抑郁症状，促进患者的康复[11]。

2.1 重复经颅磁刺激改善卒中后抑郁的机制

重复经颅磁刺激可以有效改善卒中后抑郁，其可能的作用机制有以下几个方面：

2.1.1 重复经颅磁刺激可以增加脑源性神经营养因子（BDNF）的浓度

BDNF是神经元生长、分化和存活所必须的一种蛋白质分子。BDNF可抑制神经元的凋亡，刺激神经发生，从而保护卒中患者缺血神经元组织，提高生存率[12]。李等[13]研究亦发现卒中后抑郁患者的抑郁程度与血清BDNF呈高度负相关。低水平的BDNF可导致情绪失调和海马功能丧失。研究[14]表明，高频重复经颅磁刺激可增强BDNF表达水平，增加海马细胞增殖和神经元分化，改善卒中后抑郁患者抑郁症状。

2.1.2 重复经颅磁刺激可以增加脑内神经发生

成人神经发生是从神经干细胞产生新神经元的过程，在突触可塑性、记忆和情绪调节中起重要作用。有研究表明成人海马神经发生与抗抑郁作用的产生具有高度相关性[15]，而脑卒中发生后抗抑郁药物的应用，可增加神经发生[16]，可见卒中后抑郁的发生可能与神经发生障碍有关。不同频率和不同强度的经颅磁刺激可以直接增加或减少大脑皮层区域的兴奋性，从而促进受损神经网络的功能重建，修复神经元结构[17]。此外，有研究[18]报道，重复经颅磁刺激有助于神经干细胞的增殖、分化和迁移，并抑制其凋亡。

2.1.3 重复经颅磁刺激可以调节脑内神经生化作用

脑卒中发生后，患者大脑神经细胞缺氧缺血导致神经细胞损伤、坏死，5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质的减少，造成神经内分泌功能失调，卒中后抑郁的发生可能与此过程相关。Bryer等[19]发现卒中后抑郁患者的脑脊液中5-羟基吲哚乙酸浓度明显降低，表明5-羟色胺能機制可能介导脑卒中患者卒中后抑郁的发生。研究[20]表明，重复经颅磁刺激可以提高卒中后抑郁患者5-羟色胺水平。Kulishova等亦发现重复经颅磁刺激作用于运动皮层会增加纹状体中的多巴胺[21]。

2.1.4 重復经颅磁刺激可以促进脑内葡萄糖摄取代谢

脑卒中发生后，葡萄糖代谢在缺血半球中减少，这种减少在卒中后抑郁患者中更甚。Gao等[22]在一项动物研究中发现重复经颅磁刺激可增加大鼠皮层和纹状体的葡萄糖摄取量，并且在实验中，重复经颅磁刺激干预组中Caspase3阳性细胞数明显减少，Bcl-2/Bax比值亦较高，表明重复经颅磁刺激治疗增加了缺血性脑中的葡萄糖代谢并抑制了细胞凋亡。

2.2 重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的优势

重复经颅磁刺激是一种比较安全、有效的康复治疗手段。与药物治疗相比，重复经颅磁刺激具有副作用小、起效快的特点，且长期治疗不易成瘾。重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁不伴有常规抗抑郁药物治疗嗜睡、口干、性功能异常、体重增加、恶心等副作用。重复经颅磁刺激可以在门诊治疗，治疗时，患者无需经过镇静麻醉，长期费用较低。重复经颅磁刺激对患者认知功能无影响。其他物理治疗相比（如电休克治疗），具重复经颅磁刺激有更高的安全性，由于重复经颅磁刺激是一种非侵入性治疗手段，治疗时无痛感，患者可以获得更好的治疗体验。

2.3 重复经颅磁刺激治疗不良反应

重复经颅磁刺激疗法具有较高的安全性，只有极少数脑卒中后抑郁患者应用重复经颅磁刺激治疗会出现耳鸣、癫痫、刺激部位不适、头痛等不良反应，但这些不良反应一般与患者自身的情绪和治疗操作不规范有关，且一般为一过性反应，停止重复经颅磁刺激治疗后这些症状很快消失[23]。

小结

重复经颅磁刺激是安全、有效、无创的治疗手段，在卒中后抑郁患者的康复治疗中具有明确优势及确切疗效，值得临床推广应用。重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁患者的具体作用机制还不完全明确，治疗过程中的具体参数设置也需要进一步的探索研究。

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