TURBT加吉西他滨膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的临床效果

朱 彦 廖顺鸿 童宪楼

膀胱癌是泌尿生殖系统的常见恶性肿瘤，其常见类型为浅表性膀胱癌(约70%以上)[1]。尿道等离子电切术(TURBT)属微创手术，是目前临床治疗浅表性膀胱癌的主要方法，对患者产生的痛苦和危害较小，术后病情可明显好转，恢复迅速[2]，但近年来有研究报道TURBT术后有10%～67%的患者会在12个月内复发，24%～84%的患者会在5年内复发[3]，这可能与新发肿瘤或原发肿瘤切除不完全有关。术后膀胱灌注化疗药物辅助治疗，可有效降低或延缓肿瘤复发，抑制肿瘤恶性发展[4]。吉西他滨是1种具有靶向抗癌作用的药物，短时间内局部使用没有明显副作用，可抑制膀胱癌细胞，防止肿瘤进一步扩散、复发、转移[5]。本研究旨在探究TURBT加吉西他滨膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的临床效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会同意，选取我院2014年1月至2016年6月收治的浅表性膀胱癌患者82例。纳入标准：①经术后组织病理确诊为浅表性膀胱癌；②首发且单发肿瘤，CT检查无其他组织或淋巴结转移；③临床分期Ta、T1期，病理学分级G1～G3级；④自愿签署治疗知情同意书。排除标准：①伴呼吸系统疾病；②严重心、肝、肾等脏器功能衰竭；③合并自身免疫系统、神经系统疾病；④合并其他系统恶性肿瘤者；⑤入组前接受过其他放疗或化疗者。根据随机数表法分为2组，各41例。观察组中，男性24例，女性17例，年龄28～84岁，平均(50.36±10.42)岁；肿瘤平均直径(1.75±0.42)cm；临床分期：Ta期18例、T1期23例；病理学分级：G1级14例，G2级13例，G3级14例。对照组中，男性26例，女性15例，年龄26～85岁，平均(51.52±11.24)岁；肿瘤平均直径(1.68±0.40)cm；临床分期：Ta期16例、T1期25例；病理学分级：G1级12例，G2级12例，G3级17例。两组性别、年龄、肿瘤直径、临床分期、病理学分级比较无统计学意义(P>0.05)，均衡可比。

1.2 治疗方法

两组均由技术娴熟的同一组医师进行TURBT治疗：患者取截石位，全身麻醉，消毒铺巾后，经尿道置入Wolf电切镜确认病灶位置、大小、数量，电切电流功率280 W，电凝流功率80 W，使用0.9%氯化钠溶液冲洗保持视野清晰，从肿瘤表面彻底切除至基底层，对膀胱肿瘤蒂部周围约2 cm范围内膀胱黏膜进行电灼处理，电凝止血，冲洗肿瘤组织后送检，使用0.9%氯化钠溶液反复冲洗，确定无出血后置入导尿管，留置7 d。观察组术后7 d给予吉西他滨膀胱灌注治疗：灌注前嘱患者排空尿液，取截石位，双手平放两侧，将1 g吉西他滨(山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20123341)加入50 ml 0.9%氯化钠溶液中稀释后经导尿管注入膀胱，每10 min改变1次体位(仰卧位、俯卧位、左0.9%氯化钠溶液侧卧位、右侧卧位等)，1 h后排出。对照组术后7 d给予等量0.9%氯化钠溶液膀胱灌注，方法同观察组。两组治疗时间均为1次/周，2个月后改为1次/月，持续治疗1年。

1.3 观察指标

术后随访3年，记录两组术后1年、3年复发率、复发时间及并发症发生率；于治疗前及治疗1年后抽取两组患者晨间空腹静脉血，3000 r/min离心10 min，-80 ℃保存，应用酶联免疫吸附法检测可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)及肿瘤标志物水平[细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、重组人Dickkopf相关蛋白1(DKK1)、重组人Dickkopf相关蛋白3(DKK3)]水平，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以%表示，行χ2检验；血清sICAM-1、sVCAM-1水平及肿瘤标志物水平以表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗预后比较

观察组术后1年、3年复发率均显著低于对照组，复发时间显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗预后情况比较

2.2 并发症发生情况比较

两组均未发生腹泻、口腔炎、脱发、感觉异常等不良反应，观察组并发症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组并发症发生情况比较/例

2.3 治疗前后血清sICAM-1、sVCAM-1水平比较

治疗前两组血清sICAM-1、sVCAM-1水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组血清sICAM-1、sVCAM-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

治疗前两组血清肿瘤标志物水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组VEGF、CYFRA21-1、DKK1、DKK3水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后血清sICAM-1、sVCAM-1水平比较

表4 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

3 讨论

随着近年我国腔内泌尿外科技术的发展，TURBT手术被广泛应用于临床治疗浅表性膀胱癌，相对开放性部分膀胱切除手术，TURBT手术对患者机体造成的创伤更小，疗效明确，且适用范围更广，约80%的膀胱肿瘤患者均可采用TURBT手术治疗，不受肿瘤大小、部位及病理分级限制[6]。但有文献对浅表性膀胱癌TURBT术后生存情况进行分析发现，患者术后生存时间并无显著延长，术后复发率较高，可能是因为浅表性膀胱癌为多中心及多病灶性生长，其中10%～20%的患者可复发新肿瘤，并发展至浸润性甚至转移性癌症[7]。因此，自20世纪70年代开始就有肿瘤研究者开始寻找对膀胱癌细胞敏感的化疗药物，如阿霉素、顺铂、丝裂霉素等，但因其疗效不佳或副作用明显而未能在临床推广。90世纪后吉西他滨、紫杉醇等新一代细胞毒药物开始被用于膀胱癌化疗，可明显提高患者生存率，降低癌症复发率[8-9]。

已有研究发现[10]，膀胱灌注治疗可使细胞毒药物与膀胱黏膜直接接触，局部药物浓度高，抗癌活性强，药物保持时间长，可作用于残余的或未切除干净肿瘤，有效预防肿瘤复发，且毒副作用小。吉西他滨是新一代的阿糖胞苷类似物，其主要作用机制在于：吉西他滨只有在人体细胞内可转变为磷酸化代谢物，抑制肿瘤细胞DNA聚合酶，无法顺利合成蛋白质，将肿瘤细胞增值完全阻断在S期与G1期之内，并形成长时间滞留，从而加速肿瘤细胞凋亡；且吉西他滨具有高脂溶性与低分子量，可被肿瘤细胞吸收，发挥自身细胞毒性作用，其高血浆清除率使其在进入患者机体循环后可被有效清除，对正常组织损伤较小，可降低毒副反应风险，这样对于部分年龄较大的患者而言可提高其治疗安全性，临床应用价值高[11-12]。本研究中，观察组术后1年、3年复发率均显著低于对照组，复发时间显著短于对照组，观察组并发症发生率显著低于对照组，提示TURBT加吉西他滨膀胱灌注治疗可明显降低浅表性膀胱癌治疗后复发率，延长患者生存时间，且毒副作用小。

sICAM-1、sVCAM-1为细胞黏附分子免疫球蛋白家族成员，可参与炎症反应及肿瘤生长转移过程，具有重要的调整其生理功能的作用。Ivkovi[13]研究发现，sICAM-1、sVCAM-1是肿瘤细胞膜表面抗原，可使肿瘤细胞逃脱细胞毒T细胞和自然杀伤细胞的免疫应答作用，提高肿瘤转移几率，恶性肿瘤病程中，患者血清sICAM-1、sVCAM-1水平明显升高。VEGF可特异性作用于内皮细胞，诱导肿瘤新生血管生成，从而提高肿瘤侵袭性[14]。CYFRA21-1是1种低分子量的酸性角蛋白，位于单层上皮和复层上皮细胞的细胞质内，肿瘤细胞恶性病变过程蛋白酶对角蛋白降解作用增强可促进CYFRA21-1的生成[15]。DKK1、DKK3均为DKKs家族成员，可通过调控Wnt信号通路促进肿瘤细胞生长，参与膀胱癌的发生发展，可作为血清肿瘤标志物反映疾病恶化程度[16]。本研究中，治疗后观察组血清sICAM-1、sVCAM-1、VEGF、CYFRA21-1、DKK1、DKK3水平均显著低于对照组，提示TURBT加吉西他滨膀胱灌注治疗可明显降低血清sICAM-1、sVCAM-1及肿瘤标志物水平，有效杀伤肿瘤细胞，减少肿瘤血管新生及癌细胞侵袭等恶性生物学行为，抑制肿瘤恶化。

综上所述，TURBT加吉西他滨膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌效果较好，可显著降低术后复发率，减轻肿瘤恶性程度，较单纯TURBT治疗更加安全有效。