不同分子分型乳腺癌的临床病理特征差异

卜智斌 童 真 康 锋

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，现代研究认为乳腺癌是多种具有异质性亚型的疾病，也是乳腺腺上皮组织异常分化的恶性病变[1-2]。相同形态学肿瘤之间可能具有完全不同的病理特征，使其有不同的治疗反应性及预后差异性[3]，特别是分子分型的提出使乳腺癌的治疗进入了分类治疗时代，实现了由量到质、由宏观到微观的转变，表皮生长因子受体(Her)-2、孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)是评价乳腺癌的重要分子指标[4-6]。目前乳腺癌的分子分型包括管腔A型、管腔B型、HER2阳性型、三阴性型等，其中前三者比较常见[7-8]。而在乳腺癌的临床病理特征中，Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员，在多数肿瘤中都存在高表达，与恶性肿瘤的发生发展有密切关系[9-10]。本文具体探讨了乳腺癌的临床病理特征尤其是Survivin表达与分子特征的相关性，希望为明确乳腺癌的分子分型提供参考。现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年8月至2018年7月选择在本院诊治的乳腺癌患者300例作为研究对象，纳入标准：均经手术治疗，具有完整临床病理学资料，病理诊断为乳腺癌；女性；单侧发病；患者及家属知情同意；术前未接受过任何治疗。排除标准：合并其他恶性肿瘤病史者；临床病理资料缺乏者；妊娠与哺乳期妇女。

患者年龄最小32岁，最大78岁，平均年龄(51.56±2.23)岁；肿瘤位置：左侧154例，右侧146例；淋巴结转移140例；临床分期：Ⅰ期210例，Ⅱ期70例，Ⅲ期20例；组织学分化：高分化40例，中分化200例，低分化者60例。

1.2 免疫组化分析判定

取所有患者的病理活检组织，加入柠檬酸缓冲液中，微波加热10 min，然后加入30%过氧化氢甲醇溶液培养加热30 min。加入一抗试剂，4 ℃孵育24 h，PBS冲洗后，加入二抗于室温条件下孵育60 min。再以二氨基联苯胺显色，中性树脂封片。由专业病理医师阅片，以结果一致作为判断标准。

参照中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范将其分为4个分子亚型：HER2阳性型(ER、PR阴性，HER2阳性)；三阴性型(ER、PR、HER2均阴性)；管腔A型(ER/PR阳性，且PR≥20%，HER2阴性，Ki-67<20%)；管腔B型(ER/PR阳性，HER2阴性，且Ki-67≥20%或PR<20%；ER阳性，HER2阳性，任何Ki-67，任何PR)。Survivin以细胞核内出现黄色颗粒为阳性标准判断，以电镜中观察到染色细胞占视野所有细胞比例作为判断标准，≤10%为阴性，>10%为阳性。

1.3 调查方法

回顾性收集患者一般资料、临床病理特征、分子特征等资料。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.00统计，计量资料以均数±标准差表示，计数数据以%表示，对比采用t检验与χ2分析，同时应用多元回归Logistic分析等统计学方法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Survivin表达阳性率

在300例患者中，230例患者Survivin表达阳性，表达阳性率为76.7%。

2.2 分子分型分布

在300例患者中，分子分型判断为管腔A型36例，管腔B型180例，HER-2过表达型34例，三阴型50例。

2.3 不同分子分型患者的临床病理特征差异

不同分子分型患者的病理学分级、淋巴结转移、临床分期、Survivin表达阳性率等对比差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 乳腺癌不同分子分型的差异分析/例

2.4 差异分析

在300例患者中，以分子分型作为因变量，以乳腺癌患者的一般资料、临床病理特征与Survivin作为自变量，多元回归Logistic分析结果显示淋巴结转移、临床分期、Survivin表达阳性是分子分型的主要差异(P<0.05)。见表2。

表2 影响乳腺癌患者分子分型的因素(n=300)

3 讨论

尽早发现及鉴别乳腺癌对改善患者预后具有重要意义。乳腺癌的组织病理学检查是乳腺癌诊断的“金标准”，但是对患者的创伤大，检测需要一定的时间，影响患者的预后[11-12]。乳腺癌具有高度异质性，存在不同的分子亚型，不同亚型之间有不同的临床表现与病理特征[13-14]。本研究显示在300例患者中，分子分型判断为管腔A型36例，管腔B型180例，HER-2过表达型34例，三阴型50例。其中管腔A型患者的预后较好，肿瘤直径较小，不易出现腋窝淋巴结转移；管腔B型多为临床晚期，具有更高的侵袭性，患者复发、转移风险较高。当前也有研究显示乳腺癌的分子分型有助于选择新辅助治疗，三阴型与管腔A型患者可能是标准化疗的候选者[15-16]。

细胞凋亡与恶性肿瘤的发生发展有密切关联[17]。Survivin是凋亡抑制蛋白，能特异性地与末端效应细胞半胱氨酸蛋白酶Caspase-3、Caspase-7结合，参与肿瘤的发生[18]。Survivin也可与CDK4作用，阻断Fas引发的凋亡信号转导，参与p53诱导的凋亡通路[19]。Survivin在组织中的表达有高度选择性，正常成熟组织中除了胎盘和胸腺外不表达或低表达，而在肿瘤组织都有不同程度的表达[20]。本研究显示在300例患者中，230例患者Survivin表达阳性，表达阳性率为76.7%；不同分子分型患者在病理学分级、淋巴结转移、临床分期、Survivin表达阳性率等对比差异有统计学意义。从机制上分析，Her-2、PR、ER是预测乳腺癌预后及侵袭能力的重要因子，可使得Survivin表达阳性率上升，并且能够评估其复发的风险，也能够指导乳腺癌不同亚型的个体化治疗。与传统的乳腺癌临床病理指标相比，精准的分子分型对乳腺癌辅助治疗方案更具有参考意义[21]。

分子分型已在世界范围内广泛使用，特别是分子基因的异常表达可调控肿瘤细胞的发生、发展及转移，管腔B型与三阴型乳腺癌具有更高的淋巴结转移率及临床分期晚[22]。本研究多元回归Logistic分析结果显示淋巴结转移、临床分期、Survivin表达阳性是影响分子分型的因素。表明分子分型可影响Survivin表达，从而可能影响乳腺癌的发生、发展及转移等，使癌细胞更容易转移[23-24]。本研究也存在一定的不足，纳入的样本数量较少，且临床病理特征指标也比较少，相关性分析还不够深入，将在后续研究中进一步分析。

综上所述，不同分子分型乳腺癌之间具有不同的临床病理学特征，可导致Survivin表达差异，淋巴结转移、临床分期、Survivin表达阳性是影响分子分型的因素。