免疫功能正常成人重症腺病毒肺炎临床特征

徐磊，李国强

(1.武警后勤学院，天津 300000；2.武警特色医学中心 综合重症医学科，天津 300300)

腺病毒是一种常见的病毒，目前已有超过70种的基因型在全球普遍流行。儿童、新兵、免疫力低下者对其易感，可致呼吸道、胃肠道、角膜结膜及泌尿道等系统感染，可带来无症状抑或致命性的临床事件。腺病毒还可致免疫功能正常的成人发生致命性重症感染。1967年美国首次报道了在健康士兵中的重症腺病毒肺炎病例，随后多个国家相继报道。近年来我国报道明显增多，B55型引发的重症感染愈发多见。重症腺病毒肺炎发展迅速，易致严重并发症，死亡率高。为总结免疫功能正常的成人重症腺病毒肺炎的特点，本文通过文献复习的方法对其临床特征进行回顾研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象免疫功能正常的成人，除外艾滋病、粒细胞减少、免疫抑制治疗、长期激素治疗、已知或疑似结核感染、恶性肿瘤、造干或器官移植、吸毒史记录的患者。需满足重症肺炎诊断标准。

1.2 研究方法在PubMed上分别搜索“adenovirus ARDS”“severe adenovirus pneumonia”“adenovirus respiratory failure”“fatal adenovirus pneumonia”等关键词，纳入52篇文献总结流行病和人口学特征，再筛选临床资料较丰富的案例报道文献39篇总结临床特征。

2 结果

2.1 流行病及人口学特征52篇文献中美国19篇，中国12篇，韩国9篇，英国3篇，法国3篇，新加坡、加拿大、沙特阿拉伯、俄罗斯、挪威、澳大利亚各1篇，总计266例患者。2000年前相关报道较少，2000年后增多，2010—2019年报道达26次(50.0%)。散发和群发病例中均可见，群发病例见于军营、医院、精神卫生机构。四季均可发病，发病在冬春季的报道30篇(57.7%)。病毒型别包括3、4、7、11、14、21、35、55等(图1)，其中55型占158例(59.4%)，亦有1例3、14型重组型，1例4型和7型双重感染者。患者年龄29.70(21.00，38.00)岁，40岁以下238例(89.5%)，60岁以上6例(2.7%)(图2)。平民98例，军人168例；男233例(87.6%)，女26例(9.8%)，7例未明确性别；死亡55例(20.7%)，康复211例(79.3%)。

图1 免疫功能正常成人重症腺病毒肺炎患者病毒类型

图2 免疫功能正常成人重症腺病毒肺炎患者年龄段分布

2.2 临床特征病例资料较完整的文献共39篇，共100例患者。男性患者78例(78.0%)，女性患者22例；军人21例，平民79例，年龄30.00(22.00，38.00)岁。

2.2.1临床表现 发热85例(85.0%)，最高体温37.8～41.0 ℃，80.9%高于39.0 ℃，34.0%高于40.0 ℃。呼吸困难75例(75.0%)，均呈进行性加重。咳嗽55例(55.0%)，早期干咳19例(19.0%)。其他症状有寒战、肌痛、胸痛、腹泻、咯血、全身不适、咽痛、皮疹、结膜充血。呼吸频率最高达每分钟52次，平均每分钟(33.96±8.6)次。肺部听诊可闻及啰音、呼吸音减低、支气管呼吸音、喘鸣音。院前病程时间为5.00(3.00，6.00)d，病情恶化发生于入院后0～18 d内，56.6%的患者于入院后3 d内发生，中位时间为入院后3.00(2.00，7.00)d。

2.2.2实验室检查 患者白细胞计数(white blood cell，WBC)可降低(23.1%)、正常(46.2%)，亦可增高(30.8%)，最低为1.83×109L-1，最高达28.30×109L-1。淋巴细胞计数/百分比可减少，4例死亡患者表现为WBC早期下降后期骤增。60.7%患者血小板计数(platelet，PLT)减少，最低值22.00×109L-1，中位值88.50(52.75，108.25)×109L-1。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，最高3.52 g·L-1；前降钙素(procalcitonin，PCT)可升高，最高达35.10×10-6g·L-1。血氧分压均不同程度下降，平均(51.85±18.11)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；二氧化碳分压可降低、正常，亦可后期升高致Ⅱ型呼吸衰竭；氧合指数(PaO2/FiO2)下降明显，最低34.00 mmHg，中位值61.25(49.25,106.90)mmHg。患者早期肝肾功能可正常，后期出现变化。谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)升高明显，最高达4 070.00 U·L-1；谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)升高亦常见(56.3%)，最高达2 383.00 U·L-1。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、羟丁酸脱氢酶(hydroxybutyrate-dehydrogenase，HBDH)可有不同程度升高。见表1。

表1 免疫功能正常成人重症腺病毒肺炎患者实验室检查

2.2.3病原证据 取得腺病毒感染证据的方法有快速检测病毒核酸、血清急性期及恢复期特异性抗体、组织分离病毒、病毒培养、血液及分泌物腺病毒DNA载量检测、活检及尸检找到病毒包涵体。标本包括鼻咽拭子、痰(包括气管镜抽取)、支气管肺泡灌洗液，肺组织，血液，粪便。取得病原学阳性结果中位时间为6.62(3.00，8.00)d。11例记录血清腺病毒抗体滴度，急性期3例(27.3%)大于1∶128，恢复期全部大于1∶128，中位检测间隔时间为17.00(13.00，20.00)d。

2.2.4影像学表现 77例(77.0%)患者最终为双肺肺炎。入院时28例(28.0%)患者为单侧肺炎，左肺19例(67.9%)，右肺9例(32.1%)，其中19例(67.9%)进展为双肺肺炎。3例(3.0%)入院时影像检查未见明显异常。胸片或胸部CT表现：斑片或广泛浸润影(34.6%)，实变影(32.7%)；广泛磨玻璃影(12.2%)例，磨玻璃影合并实变影(20.6%)。47例(47.0%)合并胸腔积液，6例(6.0%)并发气胸。

2.2.5临床合并症及结局 患者均有不同程度的低氧血症，80例(80.0%)行机械通气，8例行气管切开。主要并发症有急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)(85.0%)、肝功能异常(34.0%)、休克(24.0%)、合并细菌或真菌感染(19.0%)、急性肾衰竭(12.0%)。亦可见横纹肌溶解(3.0%)、弥漫性血管内凝血、呼吸机相关性肺炎、凝血功能障碍、指尖坏疽、心肌炎、恶性心律失常、脑炎、脑梗死、全血细胞减少、消化道出血等。康复者病情好转中位时间为8.50(4.75，11.00)d，中位住院时间20.00(13.30，31.00)d。死亡中位时间为入院后11.00(7.25，13.38)d。常见死亡原因为ARDS(45.7%)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)(23.9%)、呼吸衰竭(15.2%)、感染性休克(10.9%)。其他有心室颤动、心肌炎、呼吸机相关性肺炎、脑干出血性梗死、合并鲍曼不动杆菌、烟曲霉感染、导管相关性血流感染等。3例报告后遗症，均为肺部纤维化。8例死亡患者进行尸检，病理特征为双肺质量增加，严重充血，可有实变，弥漫性肺损伤，弥漫性肺泡出血，大量炎症细胞浸润肺间质，透明膜形成。

3 讨论

人腺病毒是一种包含双链线性DNA的无包膜颗粒病毒，1953年在人的腺样组织中首次被发现[1]，当前已是全球普遍流行的病毒[2]。在免疫功能正常的成人中通常引起轻度自限性感染，近年来该人群重症感染越发常见，可能与病毒变异重组后毒力增强相关[3]。

重症腺病毒肺炎在病程中引发ARDS常见，发生机制通常认为是“呼吸暴发”，与病毒和宿主相互作用相关。动物实验表明免疫系统清除腺病毒的方式分为3个阶段：通过细胞内在和细胞外在机制消除了含病毒的吞噬细胞，在24 h内发生；树突状细胞激活自然杀伤细胞产生干扰素-Ⅰ，从而消除了腺病毒感染的细胞；病毒诱导的树突状细胞和其他抗原呈递细胞的感染和成熟，促进强烈的体液和细胞适应性免疫反应[4]。大量腺病毒进入宿主，激活全身性炎症系统带来细胞因子风暴，表现为高水平的炎症细胞因子[5]和趋化因子[4]和补体激活，限制病毒传播并清除受感染细胞，同时诱发了严重的免疫病理损伤，给患者带来极大的损害。细胞因子风暴的发生导致患者病情迅速进展，早期识别重症患者具有重要意义。研究发现，人感染腺病毒的预后可能与腺病毒载量[6]、病毒与免疫系统相互作用[5]、病毒类型[7]和共病状态[8]、病毒细菌混合感染[9]有关。研究发现初始单核细胞减少[10]、白介素-6和红细胞沉降率[11]等生物学指标可能与不良预后相关。关于寻找与肺炎严重程度相关的生物学标志的研究还有很多[12]，但影响病毒性肺炎死亡率的因素很复杂[8]，单一的指标并不能完全指导临床[12]，研究[13]和新的社区获得性肺炎指南[14]更推荐采用肺炎严重指数评分进行病情评估。

重症腺病毒肺炎的治疗包括生命支持、抗病毒和对症支持治疗等。患者因病变累及间质、肺泡出血、透明膜形成导致难以纠正的低氧血症，因此，维持患者生命体征平稳是为患者争取时间的基石[15]。ECMO近年来用于重症腺病毒肺炎患者的抢救[16]。本研究显示其具有47.6%的死亡率。目前还无被批准的抗腺病毒药物。西多福韦(Cidofovir，CDV)是一种无环核苷磷酸酯衍生物，可导致病毒DNA链终止，国外在移植患者中使用呈现一些效果，缺点是细胞摄取不足和肾毒性，但对照试验尚未完成。布罗福韦酯是CDV的脂联衍生物，易吸收没有肾毒性，但因胃肠道反应、肝损害[17]和死亡事件[18]未通过Ⅲ期临床试验。利巴韦林[19]有成功治愈的案例。

细胞因子风暴产生的机制研究已有进展，但这些发现尚未转化为有效的治疗方法。尽管没有证据表明使用皮质类固醇能在细胞因子风暴期间充分抑制免疫反应，但仍是治疗重症感染指南的一部分。免疫球蛋白能够通过Fc依赖性抗炎机制阻断T细胞活化，并含有超抗原中和抗体，用于许多高炎症状态的疾病。某些免疫调节药物如抗肿瘤坏死因子或抗白介素-1制剂抑制内源性细胞因子可能有用，但大型国际随机对照试验尚未显示疗效。血浆吸附的方法吸收细胞因子，在动物实验中成功，并且有临床应用的报告[20]。其他的一些辅助疗法，如硒酶、碱性磷酸酶、硫胺素、Toll样受体抑制剂、一氧化氮抑制剂、谷氨酰胺、乳铁蛋白、他汀类药物和某些中药均在试验中，尚未显示益处[21]。

本研究对免疫功能正常成人重症腺病毒肺炎的临床特点进行了总结，对其发病机制和治疗方式进行了探讨。本研究是基于回顾文献报道的描述性研究，文献涉及全球不同国家和地区，时间跨度超过50 a，每篇报道的篇幅、侧重点、表述方式不同，因此部分参数存在缺失值，结果供参考。免疫功能正常成人重症腺病毒肺炎早期迅速进展，极易合并严重并发症，死亡率高。当前宿主对腺病毒的先天和适应性免疫调节机制正在研究中，腺病毒逃避宿主免疫的机制已被发现，进一步研究炎症因子风暴发生机制有利于发现新的治疗靶点，有助于对重症患者进行早期判别及干预，从而减轻并发症，提高生存率。