注射剂生产过程中微生物质量风险控制研究

岳东玲

【摘要】现代社会医疗服务中，注射剂是常见的一种医疗药品，通过注射的方式使药品进入患者体内，以此达到病情缓解、治疗的目的，备受推广。然而，注射剂中也有一系列难以解决的问题存在，最常见的便是其生产过程中的微生物污染问题。本文首先指出了注射剂定义、用途及特点，随后分析了注射剂生产过程中的微生物，并提出了如何控制其质量风险的策略，期望能够提供一定参考。

【关键词】注射剂;生产;微生物;质量风险控制

【中图分类号】R-2   【文献标识码】B    【文章编号】2107-2306（2020）03-274-02

注射剂生产过程中，其自身受污染的可能性极高，而一旦被微生物污染之后，就会对其自身整体成分构成影响，所以必须对注射剂微生物质量风险控制工作予以足够的重视，所以，本文围绕注射剂生产过程中的微生物质量风险控制展开了研究。

1注射剂概述

1.1注射剂定义和用途

注射剂表示供于医疗中的人们所使用的具备药物支撑的无菌溶液，在人体血液循环的作用下能够最大化发挥药物的疗效。现代社会医疗服务中，注射剂已成为一种常见药物，具有相当明显的治疗效果，同时酶及pH等也不会对其使用构成影响，因而受到了广泛推广[1]。

1.2注射剂特点

其一、药效迅速。注射剂采用的是直接注射进人体内的方式，伴随血液在患者体内快速流通、扩散，短时间内到达病灶部位进行治疗，因此治疗效果能够得到有效保障。

其二、实用性强。适于不宜口服的药物，大部分药物在治疗疾病的过程中，难免会有一些副作用存在，特别是口服药物，患者会出现胸闷、恶心等状况，同时药物的大部分药效发挥也不够充足。然而通过注射剂朝着病人身体各处直接输送药物，降低了副作用，也能最大限度发挥注射剂治疗效果，为药剂的实用性提供保障。

其三、长期存储。注射剂是将药液或粉末密封于特制的容器之中与外界空气隔绝，并且在制造时经过灭菌处理或无菌操作，故可长期存储。

2注射剂药品微生物质量要求

注射剂药品微生物质量控制关键指标包括无菌、热原或细菌内毒素，注射剂的制备方法无论为何种，任意活的微生物都不允许存在于成品中，无菌检查结果必须与我国药典无菌检查质量要求相符合。热原或细菌内毒素作为注射剂质量重要指标之一，无论药物制剂是供静脉注射用亦或是脊椎腔注射，热原或细菌内毒素检查都必须落实，确保与要求相符合之后方可投入使用。

3注射剂生产过程中的微生物

3.1洁净区沉降菌和悬浮粒子

注射剂生产期间，难免会有沉降细菌及空气悬浮粒子存在于洁净区中，此类因素会在很大程度上影响注射剂的质量[2]。空气中的微生物基本都是将灰尘作为主要附着对象，或是在空气中以芽孢的状态悬浮，该阶段的微生物基本上来自于人自身发尘量、空气中细菌及建筑中的灰尘细菌等。

3.2人员微生物污染

此类微生物污染表示在注射剂的生产过程中，出现在生产及实验人员在与药剂接触过程中的微生物污染，产生污染的源头部位通常为人员的额头、肘部、口罩及手套袖口等。

3.3物料微生物

此类微生物表示的是，注射剂生产过程中使用的存在微生物的物料，之所以会有此类情况产生，通常是未能谨慎选择物料，同时物料传递过程没有按标准操作规程执行，造成了物料对产品及环境的交叉污染，以致于注射剂生产过程中有携带了微生物的物料参与进来，如果最后的除菌过滤效果不好，都会在很大程度上影响注射剂产品质量。

3.4注射用水微生物污染

注射用水是注射剂产品中洗瓶、配液、清洗等工序生产的辅剂，直接影响药品质量，需要严格控制注射用水中的微生物、细菌内毒素。注射用水储存及分配系统中如果密封不严、系统不连续循环、储存期间水温低于70℃、系统没有经过验证便使用或没有按验证确定的周期和时间定期灭菌，储存及分配系统中的注射用水就会有滋生微生物的风险，从而产生内毒素。

3.5洁净压缩空气微生物污染

洁净压缩空气在注射剂的生产中十分重要，主要用于洁净区器具、设备的干燥，从配液到灌装压料，灭菌设备的补气等等，如果洁净压缩空气出现了微生物污染会造成很严重的后果。压缩空气的微生物污染主要是因为压缩空气中本就存在微生物，使得压縮完成后的空气中也存在污染物，污染产品。

3.6 灭菌设备微生物污染

注射剂直接接触药品的器具、部件、内包材等都是经灭菌后使用，如果灭菌设备没有经安装、运行确认，没有经空载温度分布确认、负载温度分布确认、热穿透实验、生物指示剂挑战实验等，不能保证灭菌效果和设备的使用性能，对生产的注射剂产品无菌性造成潜在的风险。

4注射剂生产过程中微生物质量风险控制措施

4.1加强生产车间工作人员管控力度

因注射剂微生物污染的来源中，多以人员活动为主的缘故，因此在防治注射剂微生物污染时，加强生产车间人员管控力度、规范工作人员行动是一项极为有效的措施。具体生产期间，应以相关SOP为根据严格执行，确保操作规范性，动作和碰触尽可能减少。工作人员在活动时，应轻声、慢动作，以便将空气流动减少，避免浮沉。

4.2清洁硬件设施

做好相关设备的清洁，要每天定时做好设备的清洁和消毒杀菌工作，要尽量减少细菌等微生物的附着，在工作中也减少对设备的碰触，防止出现二者的微生物污染和传播，做好实验室内的清洁工作，建设好无菌室，防止因为外部的硬件设备等造成注射剂被污染[3]。同时，要完善现存的注射剂生产设备与微生物质量风险控制设备，制定健全的注射剂生产规程。工作人员要优化选择高性能的设备，尽量选择操作简洁、使用方便的设备;还要结合实际情况，制定灭菌程序，对微生物的各项指标进行测评时，不能够任意改变测评流程，不要盲目选择指示剂，避免发生注射剂污染。

制定详细的与药液接触的设备、管道、器具及灌注系统的清洁消毒或灭菌规程，方法要经过验证，严格按验证后的水温、流速、清洗时间、清洗次数、灭菌工艺等执行清洁，现场QA严格进行监督检查清洁、消毒或灭菌效果 。同时QC按验证后的方法定期监测设备、管道、器具及灌注系统等清洁、消毒或灭菌后的微生物指标，使之持续的维持在验证状态，避免污染及交叉发生。

4.3做好相关材料的消毒工作

选择符合注射剂产品质量要求的物料，并经质量部门审计合格，物料入厂后严格按内控标准进行检验、审核、放行。

物料流转净化方式有：经传递窗、缓冲间、输送带进出洁净区，经灭菌设备进入洁净区。

物料内包装外表面用消毒剂消毒后，将物料放入传递窗风淋或缓冲间自净后传入洁净区。不能用消毒剂进行消毒的，如纸质记录、打印纸等，则需紫外灯消毒后传入洁净区，风淋时间、紫外灯消毒时间均需通过验证确定。

物料经输送带在C级及以上洁净级别区域传送时，除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，不得在不同洁净级别区域之间穿越。

注射剂生产使用的注射用水系统、惰性气体系统、除菌过滤系统按施工规范建设，系统使用前经验证确认合格后使用。系统按验证确定的方法定期清洗、灭菌，维持系统的验证状态，配液使用的注射用水、惰性气体、除菌过滤系统，末端通过除菌滤器过滤后使用，过滤滤芯按工艺规定进行完整性检测。QC定期对注射用水、惰性气体的微生物进行检测，对每批配制后的药液进行微生物负荷检测。

4.4灭菌设备确认

对药品生产的所有灭菌设备进行IQ/OQ/PQ确认，确认合格的设备允许使用，日常生产过程使用岗位、现场QA对每批的灭菌参数进行复核确认，确认其灭菌设备维持在验证状态，同时对灭菌设备制定了必要的定期再验证及改变性再验证的规定。

5结语

总而言之，加大注射剂微生物质量风险控制工作的管控力度，能够确保医疗卫生药品生产行业发展的健康与可持续性，同时也能保障我国人民群众生命财产的安全。所以，相关工作人员在生产过程中，需要对其微生物灭菌参数标准严格把控，密切遵循生产要求及标准。同时，生产车间人员管理工作也必须予以足够重视，积极引进先进生产设备，完善注射剂生产流程，全方位促进注射剂微生物质量风险控制水平的提升。

参考文献：

[1]理广洲，邢妍丽.注射剂生产过程中微生物质量风险控制研究[J].化工管理，2018（05）：24+26.

[2]孫沛懋.注射剂生产过程中微生物监控及措施论证[J].魅力中国，000（052）：231.

[3]陈传就.浅谈注射剂生产的微生物控制[J].医学信息，2016，29（8）.