CT 引导下放射性粒子125I 植入治疗骨转移瘤患者的临床研究

费 伦， 郭金友， 郑家平， 梅伟东， 韩瑞雪， 沈剑英

骨转移瘤是恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、伴癌性疼痛为主要表现的恶性肿瘤,原发肿瘤以肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌为多见,主要累及骨盆、脊柱、肋骨、胸骨等［1-2］。近年来随着微创技术的进展,有部分学者在治疗癌痛患者时针对骨转移癌灶实施了125I 放射性粒子植入术,取得了较好的疗效。 放射性粒子植入是通过立体定向系统,将放射性粒子准确植入肿瘤内,其发出的短距离射线能最大限度地杀伤肿瘤,且对正常组织细胞的损伤很小［3］。 本研究通过选取部分骨转移瘤患者进行125I 放射性粒子植入术治疗, 并与仅行药物治疗的骨转移瘤患者进行比较,从而评估该治疗方法的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例来源 2015 年1 月至2017 年8 月因骨转移瘤导致癌痛而入住我院介入科和合作医院介入科的患者54 例,按入选标准和排除标准将30 例患者设为治疗组, 行CT 引导下经皮穿刺放射性粒子125I 植入治疗。 24 例患者设为对照组,予药物镇痛等支持对症治疗。两组患者性别、年龄、治疗前疼痛分级（按NRS 评分0、1～3、4～6、7～10 分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级）、功能分级（按KPS 评分分为≤70 组和≥80 组）比较,差异均无统计学意义,表1。

病例入选标准:①均经病理、CT 或MRI 证实为晚期的骨转移瘤患者； ②不能手术或不愿手术治疗者； ③不能耐受外放射治疗或外放射治疗后未控制者；④不愿意行外放射治疗者；⑤均存在癌性疼痛,NRS 评分均＞3 分；⑥KPS 评分均≥60 分；⑦告知患者和家属并签署知情同意书。 排除标准:①恶液质、全身衰竭,KPS 评分＜60 分； ②肿瘤部位有活动性出血、坏死或溃疡,或合并全身感染；③病灶范围广泛；④严重糖尿病；⑤合并严重精神类疾病患者；⑥有麻醉禁忌患者； ⑦伴有严重病理性骨折或截瘫的患者；⑧预计生存期≤3 个月；⑨依从性差的患者。

表1 两组一般资料

1.1.2 分组

1.1.2.1 治疗组:男22 例,女8 例,年龄31～74 岁,平均（56.5±10.9）岁,共植入粒子1 581 粒,平均每例植入（52±6）粒。 患者原发肿瘤为肝癌9 例、肺癌7例、直肠癌4 例、食管癌2 例、甲状腺癌、胸腺癌、肾癌、颈椎纤维肉瘤、盆腔恶性肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、面部恶性肿瘤各1 例,转移病灶部位详见表2。

表2 两组疗效比较

1.1.2.2 对照组:男15 例,女9 例,年龄47～88 岁,平均（61.9±12.6）岁。患者原发肿瘤为肺癌5 例、乳腺癌4 例、前列腺癌3 例、肝癌2 例、鼻咽癌2 例、直肠癌、食管癌、胃癌、结肠癌、胸腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤、子宫平滑肌肉瘤各1 例。

1.1.3 仪器设备 计算机三维治疗计划系统（treatment plan system,TPS）, 珠海市和佳医疗设备有限公司提供,放射性粒子治疗三维治疗计划系统和质量验证系统（HGGR-2000）。 植入针为直径18G的日本八光PTC 穿刺针,植入器为全封闭防辐射连击式植入器,每个植入器内装30 颗粒子。125I 放射性粒子,天津赛德生物制药有限公司生产的125I 粒子（6711型）,为外包钛的密封圆柱体,大小为4.5 mm×0.8 mm,半衰期59.7 d,平均光子能量27～35 KeV,组织间有效作用直径1.7 cm,初始剂量率7 cGy/h,临床治疗用单个125I 粒子活度为0.6～0.8 mCi,经高压干热消毒后使用。 西门子单排螺旋CT 扫描仪。

1.2 方法

CT 引导下经皮穿刺放射性粒子125I 植入治疗操作方法

1.2.1 术前准备 入组患者首先签订知情同意书。其次完善相关实验室检查, 把靶病灶的CT 扫描数据输入计算机立体TPS 计划系统制定治疗计划。 按照粒子数目和活度订购相应粒子数目。 做好术前准备,并准备好射线防护用具等。

1.2.2 植入方法 根据术前TPS 计划系统指导布源,所有病灶均在CT 引导下布阵植入125I 粒子。 术前根据肿瘤位置选取仰卧位或俯卧, 经CT 扫描定位、体表标记后,常规消毒铺巾,采用2%利多卡因局部麻醉, 用注射针头再次CT 扫描核实穿刺点位置和角度,根据注射针头导向和进针长度需要采用15 cm 长的穿刺针进针到达靶部位,穿刺针远侧到达肿块边缘5 mm 左右, 植入粒子, 按间距0.5～1 cm布源。术后行CT 扫描并将图像输入TPS 进行验证。

1.2.3 术后处理 严密观察血压、心率等生命体征12 h,酌情给予抗感染、止血、对症等治疗。定期进行血常规、生化等检查,记录与不良反应相关的症状。

1.2.4 疗效评估 分别评估治疗前和治疗后1 个月的NRS 评分、KPS 评分以及血清ALP 水平；术后2 个月复查CT 或MR,评估病灶缩小范围；观察并记录粒子植入的并发症。 比较两组的疼痛治疗有效率（NRS 评分）、功能状态改善有效率（KPS 评分）、以及病灶治疗疗效的差异,比较治疗组治疗前后的血清碱性磷酸酶（ALP）变化。

1.2.5 疼痛评估 疼痛程度评估采用0～10 数字评分法（NRS）,由患者自我评估疼痛程度。 按NRS评分进行疼痛分级:Ⅰ级,0 分,为无疼痛,Ⅱ级,1～3 分,为轻度疼痛,Ⅲ级,4～6 分,为中度疼痛,Ⅳ级,7～10 分,为重度疼痛。疼痛治疗有效评价:疼痛消失或疼痛分级下降2 级者为显效,疼痛分级下降1 级者为有效,疼痛分级无下降或上升者为无效。止痛有效:疼痛评分降低50%以上或/和镇痛药物用量减少50%以上至少持续4 周。

1.2.6 生活质量评价 评估癌症患者的生活质量采用KPS 评分,即功能状态评分标准,一般KPS 评分80 分以上为非依赖级,即生活自理；50～70 分为半依赖级,即生活半自理；50 分以下为依赖级,生活需要别人帮助。功能状态改善有效为KPS 评分改善至少20 分以上且持续4 周。

1.2.7 血清ALP 水平变化 监测治疗组粒子植入前和植入后1 个月血清ALP 水平。

1.2.8 近期病灶疗效评价 采用WHO 实体瘤评估标准,CR,痊愈:肿瘤完全消失,维持4 周；PR,好转:肿瘤总面积缩小≥50%,维持4 周；SD,病情稳定:变化介于PR 和PD 之间；PD,病情进展:肿瘤总面积增加≥25%。 临床评估有效为CR+PR+SD。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件包进行分析, 计数资料采用卡方检验,计量资料以均值±标准差表示,采用配对t 检验,P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后功能状态、癌痛症状改善

治疗组的功能状态改善有效率为60%,高于对照组的29.2%；治疗组的镇痛显效率为36.7%,高于对照组的4.2%；治疗组治疗后血清ALP 水平降低,均P＜0.05,具有统计学意义。

2.2 两组病灶大小变化

根据表3,治疗组的临床有效率为93.3%,高于对照组的8.3%,χ2=39.015,P＜0.001,差异有统计学意义,P＜0.05。

表3 两组病灶大小范围评价变化的比较 例（%）

2.3 不良反应和并发症

治疗组手术过程顺利,术后第2 日有5 例出现发热,3 例出现穿刺部位少量出血,给予药物等对症处理后好转。 未出现其他严重并发症及不良反应。

3 讨论

骨转移瘤的发生率是骨原发恶性肿瘤的35～40 倍。 癌性疼痛是骨转移瘤患者的突出症状,表现为局部疼痛和压痛,疼痛严重者难以忍受,尤其脊柱肿瘤患者,疼痛和脊髓受压引起运动和大小便功能障碍,严重影响患者生活质量及生存时间［4-5］。 晚期恶性肿瘤约75%出现癌性骨痛,对于如何有效缓解恶性骨肿瘤引起的疼痛,一直是临床医生经常需要思考的难题。

目前,骨转移瘤引起的疼痛一般以药物、化疗或外放射治疗为主。 基于患者的总体状况及生存期考虑,手术治疗一般不作为首选。 外照射治疗是骨转移瘤的传统治疗方式,其虽可以在短时间内减轻患者的痛苦, 但也会给患者带来多种不良反应,如恶心、便秘、周围正常皮肤组织损伤等［6］。 而125I 粒子恰恰因为具有独特的放射物理学和放射生物学,比如植入后靶区适型性好, 能持续达到根治剂量,并且对周围正常组织损伤较小,因此对患者的功能状态改善有效率和镇痛显效率多取得很好的疗效。

目前125I 粒子确切的止痛机制不明, 可能与以下作用有关,125I 粒子在衰变过程中持续不断的释放低能量的γ 射线,利用这种射线使其癌细胞的DNA双链遭到破坏,因其持续性,可不断地杀伤肿瘤干细胞,再经过足够的半衰期累积,使癌细胞的繁殖能力丧失,从而起到抑制癌细胞的作用。 并使肿瘤体积缩小,减轻肿瘤表面张力及及对周围神经血管及软组织的压迫［7］。在杀伤肿瘤细胞时,接受电离辐射区域的毛细血管减少20%-30%.血液灌注的减少进一步导致氧饱和度降低。 局部缺血缺氧、酸中毒、氧自由基增多等影响酶系统, 可改变细胞代谢,导致细胞水肿,线粒体肿胀,最终影响蛋白质合成。 电离辐射还可直接导致神经纤维轴突及神经鞘破坏。对于辐射周围区域的神经纤维,正常结果有时仍可保留。 然而在离电离辐射更远的区域,可逐渐观察到广泛的纤维挛缩和瘢痕形皮。 若以上变化持续出现,神经元内部/外部的微循环会被破坏,最终导致信号传导异常,从而阻断疼痛传导［8-9］。

从不良反应考虑,放射性粒子植入与传统化疗相比,无明显不良反应,如胃肠道反应、器官毒性及周围神经病变等； 与放疗相比,125I 粒子植入具有定位准确、辐射剂量适中、 手术过程简单、对正常组织创伤小等优势［10-11］；并可明显改善患者生活质量。

此次研究, 治疗组术后骨转移瘤病灶范围有2例进展,考虑患者病情进展,发展迅速,因此要及时根据CT 检查的结果, 使用TPS 计算靶区及相邻正常组织的剂量分布,必要时可行补充治疗,在入组时应当根据免疫组化、CT 影像检查等加以考虑。

在本研究中,随访1～2 个月后,通过对54 例骨转移患者的NRS、KPS、 血清ALP 水平的疗效观察,治疗组术后患者精神状态、食欲、睡眠、乏力等症状较术前显著改善,疼痛评分明显降低,病灶范围明显进展率较低,操作安全,未出现脊髓放射性损伤、病理性骨折等严重不良反应及并发症。 总的来说,125I 粒子植入治疗骨肿瘤所致疼痛的有效率高,亦能改善患者生活质量,因此在临床上在严格掌握适应证的前提下是一项值得推广的技术。