本院门诊处方CYP450介导常见中成药及其成分相互作用调查分析

金晓玲，李 鑫，周 洵，谷晓蕾，马 飞，邬 蓉，张 凤

(海军军医大学附属长征医院药学部，上海 200003)

研究发现，药物相互作用，尤其是代谢性药物相互作用是临床上出现严重不良反应甚至诱发死亡的主要原因之一[1]。代谢性相互作用是指两种或多种药物在同时使用或前后序贯使用时，在药物代谢过程中发生相互作用，可能会导致药物疗效增强或减弱，甚至发生不良反应[2]。药物进入体内通过Ⅰ相、Ⅱ相代谢后排出体外，其中Ⅰ相代谢酶是药物在体内转化的关键性步骤，以细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)酶为主，包括CYP3A4、lA2、2C9、2D6和2C19等亚型。其中，约50%的药物经CYP3A代谢，约20%经CYP2D6代谢，而15%经CYP2C9和CYP2C19代谢[3-4]。FDA网站列出了各种酶的诱导剂、抑制剂和底物[5]，引起医药工作者对上述药物的重视，药品说明书也在逐渐完善相关说明。

多种中成药单体如黄酮及其衍生物、生物碱、甾体类化合物等都对代谢酶有诱导或抑制作用，按“君、臣、佐、使”原则组成的中成药复方可能同样会对CYP450活性产生影响。这类中成药与西药合用，可能影响西药的血药浓度，进而影响疗效[6]。本文通过收集2018年下半年的门诊相互作用处方，分析我院门诊常见的中成药涉及CYP450代谢性药物相互作用的处方，有助于完善我院处方审核系统的合理用药知识库，提高处方的安全性，促进临床合理用药。

1 资料与方法

借助我院门诊临床合理用药智能管理系统，收集2018年下半年门诊患者应用CYP450抑制剂或诱导剂的处方，按照FDA公布的药物相互作用表格信息[5]以及文献调研，判断药物间是否存在潜在的代谢性药物相互作用。考察涉及CYP450代谢性药物相互作用的中成药，主要包括银杏叶提取物片、甘草片、麝香保心丸(由人工麝香、苏合香、冰片、人工牛黄、肉桂、人参、蟾酥组成)、五酯胶囊，分析门诊中成药处方涉及代谢性相互作用的情况。

2 结果

收集2018年7月1日～2018年12月31日本院的门诊处方，共查阅556 691张处方，含中成药联合用药存在相互作用的处方3768张，涉及CYP450相互作用的处方2879张，占比76.41%。其中，与CYP3A抑制剂相关的处方2648张(见表1)，占CYP450相互作用处方的91.98%；与CYP3A诱导剂相关的处方171张(见表2)，占比5.94%；与CYP1A2诱导剂相关的处方35张(见表3)，占比1.22%；与CYP3A4抑制剂相关的处方13张(见表4)；与CYP2C19诱导剂相关的处方10张(见表5)；与CYP2C9诱导剂相关的处方2张(见表6)。

表1 CYP3A抑制剂与底物联用的处方统计 张

表2 CYP3A诱导剂与底物联用的处方统计 张

表3 CYP1A2诱导剂与底物联用的处方统计 张

表4 CYP3A4抑制剂与底物联用的处方统计 张

表5 CYP2C19诱导剂与底物联用的处方统计 张

表6 CYP2C9诱导剂与底物联用的处方统计 张

在处方统计回顾性分析的用药调查中，未发现由于潜在CYP450不良相互作用引起的临床不良事件发生。

3 讨论

3.1 银杏叶提取物片与代谢性药物的相互作用

银杏提取物片是由银杏叶提取制备得到的中成药片剂(EGB761)，主要含有银杏黄酮和萜类内酯等天然活性成分，临床用于改善脑部及周边血液循环障碍，但要注意与华法林、抗抑郁药、利尿剂和非甾体类抗炎药等联合使用时的药物相互作用[6]。药物成分既是酶诱导剂又是酶抑制剂，并且药物对CYP各种酶系的影响不完全一致，在长期和反复用药过程中，两种作用可能存在此消彼长的现象。银杏提取物片除了对CYP3A4具有抑制作用外，对CYP1A2、3A、2C19、2C9也有诱导作用，具体作用机制需要进一步研究。

本研究发现，银杏叶提取物片主要与硝苯地平、美托洛尔、阿罗洛尔、复方甲氧那明以及奥美拉唑等代谢性药物有相互作用，涉及CYP3A4、3A、1A2、2C19、2C9 5种亚型。从研究结果可以得知，银杏叶提取物片与美托洛尔、阿罗洛尔合用的处方较多(共32张)，合用时银杏叶提取物片使其代谢加快，清除率增加，血药浓度降低，进而降低其药效，临床未发现不良事件的发生。在临床上如若无法避免同时开具这两类药品，医生应提高药品的剂量。

3.2 五酯胶囊与代谢性药物的相互作用

五酯胶囊是由五味子中提取的木脂素衍生物精制而成的一种中成药，是一种肝细胞损伤阻滞剂，可以改善肝细胞代谢，辅助治疗各种类型肝损伤，是临床常用的保肝药。临床实践中已发现五酯胶囊可以显著提升他克莫司的血药浓度。已经有研究证明五酯胶囊可抑制CYP3A酶的代谢活性，该作用主要通过含量较高的五味子酯甲介导[7-9]。本院的临床实践表明，五酯胶囊可有效增加肾移植患者的他克莫司血药浓度，从而降低他克莫司使用剂量，同时还可改善肝功能和减少他克莫司引起的不良反应，成为他克莫司的“节约剂”[10-11]。因此，五酯胶囊在临床器官移植受者应用广泛，发挥肝保护作用，减少他克莫司用药量，节约他克莫司费用[9,12-13]。

本研究发现五酯胶囊和他克莫司有相互作用的处方2280张，与环孢素有相互作用的处方368张，是器官移植科常规开具的药品配伍；利用五酯胶囊抑制CYP3A酶的活性，抑制免疫抑制剂的代谢，提高血药浓度。临床未发现不良反应事件。

3.3 甘草与代谢性药物的相互作用

甘草是复方甘草片的主要组分，是传统的解毒、保肝中成药；甘草在多种成方制剂中发挥其调和诸药之功。已有多个实验证实甘草活性成分可影响CYP酶活性，如甘草次酸、异甘草素、甘草苷等。单个化合物发挥CYP酶抑制作用较诱导作用更为常见，而甘草提取物混合物却能明显诱导连续给药后大鼠肝微粒体5种同工酶活性(CYP1A2、2C9、2C19、2D6与2E1)的体内外酶活性，抑制CYP3A4活性[14-15]。

本研究结果显示，甘草片与硝苯地平有相互作用的处方共9张，甘草通过抑制CYP3A4活性，可明显抑制硝苯地平的体内代谢，提高其血药浓度，进而增强其药效。临床利用二者正向的相互作用机制，合用时需减少硝苯地平的剂量，达到降低药品成本的目的。临床未发现不良反应事件。

3.4 麝香保心丸与代谢性药物的相互作用

研究发现麝香保心丸对CYP3A有较强的诱导作用，其所含华蟾毒配基、酯蟾毒配基和蟾毒灵是发挥诱导作用的主要化合物，对HepG2细胞的CYP3A酶活性和表达均呈剂量依赖性诱导[16]。从本研究得知，麝香保心丸和硝苯地平有相互作用的处方171张，麝香保心丸通过诱导CYP3A酶活性，加速硝苯地平的代谢，导致其药效减弱，临床上应尽量避免二者合用。如若合用，需增加硝苯地平剂量。临床未发现不良反应事件。

3.5 需要进一步探讨的问题

在文献调研过程中，笔者观察到部分中成药及其所含有效成分，与其在不同的研究中所得到的包括主要药动学参数在内的研究结果不尽一致，需要进一步深入探讨。由于目前中成药影响CYP酶活性的实验研究尚不完善(如临床研究证据缺乏)，临床医师利用现有成果应用于临床实践时，应充分权衡中成药能否让患者获得最大收益[17]。例如，在已知中成药影响CYP酶活性的基础上，将CYP酶抑制剂与临床使用治疗窗窄、对酶活性敏感的CYP酶底物合用，提高其血药浓度和生物利用度，同时减少该药物的使用剂量。

本研究只选择性对一些中成药进行了考察、分析和综述，调查结果尚未发现CYP450酶抑制或者诱导引起的不良事件/不良反应，但仍存在潜在的不安全用药因素，值得进一步跟踪研究。另外，大多数中成药复方对CYP酶系的深入研究仍然在起步或者空白阶段，亟需开展药物相互作用研究：一方面促进中成药以及中西药联用更趋安全合理，另一方面呼吁建立框架性的理论和合理性评价的指导原则，为中西药相互作用研究指明方向。