自拟扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

慈雪萍，孙庆明，董皖辉

(安徽省六安市中医院肿瘤内科，安徽 六安 237000)

肺癌是我国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一[1]，其中非小细胞肺癌占据肺癌病理类型的大多数，约80-85%，且发现往往已经是中晚期，错过了手术治疗的最佳时机，化疗等为主的姑息治疗成为主要手段，但对患者总的生存期改善不明显[2]。近年来，非小细胞肺癌的EGFR/ALK基因检测及基于此的靶向治疗，VEGF的抗血管治疗等的治疗进展，显著提高了患者的生存状况。已有报道肿瘤的十大特征之一就包括“诱导血管新生”，抗血管生成可抑制肿瘤的侵袭和转移[3]。盐酸安罗替尼是一种抑制剂，作用是抑制多靶点的受体酪氨酸激酶(RTK)的生成，对血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体3具有抑制作用。目前已有报道，安罗替尼单药应用于非小细胞肺癌三线及三线以上均有明显的抗肿瘤效果。但与此同时，安罗替尼在治疗过程中必然会产生一定的毒副作用，如手足皮肤反应、蛋白尿、高血压、血液系统毒性、消化道反应等[4]。有研究表明，靶向药物联合中药治疗较单纯的靶向治疗有减毒增效的效果[5]，在此基础上，我科创立了扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌，观察其增加抗肿瘤疗效、减轻毒副反应情况。希望通过运用中医的辨证论治，在靶向治疗同时介入中医中药，达到扶正祛邪，综合调理全身气血阴阳平衡，故而进一步达到减毒增效及提高病人治疗的耐受性之目的。我科运用扶肺解毒方联合靶向药物安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌，观察到其有以上效果，遂报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机收集(采用随机数字表法)2018年5月—2019年8月安徽省六安市中医肿瘤内科收治的48例经纤维支气管镜活检术、经皮肺穿刺术或胸水沉渣包埋后病理证实为Ⅳ期非小细胞肺癌且不可手术患者(分期标准参考国际抗癌联盟(UICC 2012)的TNM分期[6])；随机分为对照组24例，男性10例，女性14例，年龄42～80岁，平均年龄(61.08±10.67)岁；治疗组24例，男性9例，女性15例，年龄41～78岁，平均年龄(59.38±10.44)岁。两组间比较P>0.05,差异无统计学意义，提示组间无差别，有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：病理类型为非小细胞肺癌；中医诊断标准：“气阴两虚”“阴虚湿热”“痰浊阻肺”或“肺脾气虚”。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准

①曾接受三线或三线以上化疗方案治疗失败，出现病情进展(原发灶直径增加超过25%或转移)者；②肿瘤分期为Ⅳ期；③预计生存期>2个月；④KPS评分≥60分；⑤心、肺、肝等器官功能正常，没有严重的基础性疾病，无皮肤病和皮疹，凝血功能正常；⑥患者同意治疗并签字确认。

1.3.2 排除标准

心、肺、肝等器官功能出现异常，有严重的基础性疾病，有皮肤病和皮疹，凝血功能出现障碍。

1.4 治疗方法

治疗组24例采用同步口服中药汤剂扶肺解毒方和安罗替尼12 mg，每日1次，连续服用2周停药1周(1个疗程)；对照组24例只接受“安罗替尼12 mg，每日1次，连续服用2周停药1周”。随访3个疗程(63 d)，观察两组患者近期疗效及毒副反应出现情况。

扶肺解毒方组成：黄芪40 g，北沙参30 g，赤芍30 g，川芎30 g，天葵子20 g，金银花40 g，黄柏15 g，牡丹皮12 g，生地黄30 g，苍术20 g，白术20 g，陈皮10 g，砂仁10 g，茯苓30 g，姜半夏15 g，甘草10 g。水煎为100 mL，分早晚两次，连续服用。

1.5 观察方法

治疗组同步口服中药汤剂“扶肺解毒方”和“安罗替尼”，每日1剂“扶肺解毒方”，连续口服安罗替尼治疗3疗程日，并成立临床评估小组(成员均具有主治医师及以上职称，6年以上从事肿瘤内科临床工作，不了解实施方法和试验分组)进行专门鉴定治疗期间不良反应和临床疗效。服药期间每日评估咳嗽、咳痰及乏力等症状，每天观察患者皮肤黏膜反应，每日测血压2次，每周复查血常规及尿常规。

1.6 疗效评价标准

参照RECIST评价标准，比较两组之间的ORR、DCR，P<0.05差异有统计学意义。ORR为客观缓解率(CR+PR)，DCR为疾病控制率(CR+PR+SD)。CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为稳定，PD为进展。

1.7 毒副反应分级

针对常见不良反应事件，参照NCI-CTC AE 4.0制定评价标准[7]。

1.8 统计学处理

统计分析采用SPSS 19.0软件。用平均标准偏差表示测量数据，采用独立样本t检验两组间均数比较，采用χ2检验计数资料。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

见表1。两组之间CR、PR、SD、PD，P>0.05，差异无统计学意义，ORR、DCR比较，P<0.05差异有统计学意义，表明近期疗效比较满意，并提示若进一步延长观察期，可研究远期疗效满意度。

表1 近期疗效比较(例)

2.2 两组治疗前后KPS评分情况比较

治疗组及对照组治疗前较治疗后KPS评分均升高(P<0.05),差异有统计学意义。治疗组较对照组治疗后KPS评分升高明显(P<0.05)，差异有统计学意义，提示两组经治疗后均有效果，治疗组效果更好，表明扶肺解毒方联合安罗替尼靶向药物治疗非小细胞肺癌增效解毒效果较好。

表2 两组KPS评分(治疗前后)比较分)

2.3 临床症状改善方面比较

治疗组较对照组咳嗽、咳痰、乏力等改善明显，P<0.05，差异有统计学意义。

表3 两组用药前后症状改善比较(例)

2.4 副反应发生情况比较

治疗组较对照组副反应的发生率降低，(P<0.05)，差异有统计学意义。

表4 两组副反应比较(例)

3 讨论

肺癌，尤其是非小细胞肺癌的发病率高，大多数发现时已是中晚期，错过了手术治疗的最佳时期，对于中晚期肺癌，主要予以化疗、放疗及生物免疫治疗等综合治疗，但均对有效生存期缺乏明显的延长。而靶向药物的出现给肺癌的治疗提供了新的治疗途径，它以基因作为突破口，针对突变的基因进行精准的靶向治疗， 一、二代靶向药物在经过多年的临床使用后，已经证实较放化疗治疗方法可明显延长中晚期患者的生存周期。目前靶向药物治疗已被2019年NCCN指南作为一线治疗药物推荐使用，这充分表明了靶向药物治疗的重要性。

目前最新研制的靶向药物安罗替尼问世，经过大量的临床试验，已被批准用于晚期非小细胞肺癌三线治疗失败的患者。安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，长时间使用后主要有蛋白尿、手足皮肤反应、高血压、胃肠道反应等诸多副作用，故患者多有不适，随着使用时间的延长，上述不良反应的发生率与严重程度有可能会有进一步加重。有研究显示靶向药物中医辨证多为热性，综合各中医大家对晚期肺癌的病因病机的分析，我科创制了“扶肺解毒方”，其目的在于减轻肿瘤靶向药物治疗的毒副反应、尽可能提高患者自身免疫功能及增敏之作用。

肺癌的发生多与正气虚兼夹瘀毒有关，内经有云：“阳化气，阴成形”。无论是阳虚还是阴盛，均可致病理产物蓄积体内而发病；《医宗金鉴·积聚篇》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。此言人体有形之物的形成，先有正虚，后因邪气侵犯所致。正如《内经》云：“正气内存，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，故而正虚为肺癌发病之根本。然而肺癌在发生与发展的过程中，多兼夹有痰湿、湿热、瘀血等病理表现。中医认为正气有赖于先、后天之气，脾胃乃后天之本，倘若脾胃运化无力，则津液不能输布全身，聚而成痰，痰浊内停，可出现血压升高，复因气虚、阴虚，更进一步加重高血压的发生，因有研究痰湿、阴虚、气虚体质是高血压发病的主要病理因素[8]；痰湿郁久化热，湿热侵淫肌肤及四肢则可出现全身皮肤及手足皮疹及瘙痒，另无论是气虚、阳虚、痰湿、湿热均可致气机不畅，血瘀内停，可致肌肤甲挫失荣，甚则缺血坏死。气虚、痰湿甚，气虚不能固摄，痰湿阻滞中焦，使清气不升，浊气不降，升降失常，则可出现蛋白尿。靶向药物因其性热[9]，服用日久，多可耗气伤阴，久则加重阴虚、气虚,甚至损伤脾胃之气，故而服用靶向药物后更易出现高血压、皮疹及瘙痒、手足综合征及蛋白尿等症状。

结合中医治未病的思想，在服用安罗替尼的过程中，通过组方将益气养阴、清热祛湿、健脾化痰、活血化瘀、养血润燥等思想贯穿始终，从而进一步增强机体免疫力，减少耐药及毒副作用的出现。我科创制的扶肺解毒方寓益气养阴、健脾清热祛湿、活血化瘀、养血润燥等多种治法治则融于一体，其中黄芪、沙参、麦冬补益肺气、益气养阴为君药；赤芍、川芎活血化瘀；天葵子、金银花、黄柏、牡丹皮、苍术清热凉血解毒，可明显改善药物后皮疹；生地黄、白术、陈皮、姜半夏、茯苓、甘草为二陈汤方，健脾燥湿化痰。脾为中土，喜燥恶润，结合阳化气阴成形，有形之物多为阴邪所致，故予以二陈汤燥湿化痰，健脾益气化痰，脾气建，胃气旺，则水谷精华得以吸收，水饮邪浊等病理产物得以外排，故达祛邪扶正之目的。该方在中医辨证论治理论的指导下，兼顾现代对中药有效成分研究成果，充分体现了中西医结合治疗理念。有研究显示，川芎嗪及阿魏酸等是川芎的有效成分，它们的作用是：①可清除氧自由基，使Ca2+超载减轻，从而使血管内皮细胞及扩张血管得到保护；②使细胞凋亡和肥大得到抑制，调节机体免疫状态；③防止形成血栓和抗血小板聚集；④在微观上对多种细胞因子的表达产生影响，针对多系统、多器官、多种病证均发挥作用[10]。北沙参，归肺、胃经，有滋阴润肺、益胃生津等功效，北沙参多糖及提取物具有抗炎、抗肿瘤、增强免疫、镇咳祛痰，抑制肺纤维化等作用[11]。天葵子，味甘、苦，性寒、有小毒，其具有主要成分为内酯类和氰苷类化合物、维生素及微量元素等，具有活血、止血、解毒消肿、增强人体免疫力、治疗多种血液病(如营养型贫血等)，此外还具有抗菌抗炎和抗凝的药理功能[12]。由此可见中药可通过辨证组方，结合现代研究结果，将药物通过一定的组合，将其药效作用充分发挥出来，从微观上针对人体的多系统、多病症进行调节，从而激发人体自身调节功能，达到减轻靶向药物的副反应及患者临床症状的改善。

该研究在临床运用过程中，证实了扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌，不仅可以使疗效提高，而且减轻了药物的副反应，也增加病人对药物的耐受性及治疗的信心。但是该研究也存在一定的局限性，由于其样本量较小，随访时间短，后续需增加样本量及随访时间，进一步深入研究其远期疗效。同时还需根据患者病情变化，在此方基础上思考如何动态调整组方用药。