首发精神分裂症血清神经调节蛋白-1、脑电图γ活动及认知功能相关研究

王金东 周田田 陈晓芹

[摘要] 目的 研究首發精神分裂症患者血清中神经调节蛋白-1（NRG-1）水平、脑电图γ活动及认知功能的相关性。 方法 随机选取2018年1月—2019年8月于山东省青岛市精神卫生中心（以下简称“我院”）就诊的首发精神分裂症患者80例作为研究组，另选取同期我院健康体检人群50名作为对照组。检测两组血清NRG-1水平及脑电图γ活动情况，使用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估研究组病情，采用MATRICS公认认知成套测验（MCCB）评估两组认知功能，分析研究组NRG-1水平、脑电图γ活动及认知功能的关系。 结果 研究组血清NRG-1水平和脑电图γ活动阳性比例高于对照组，而MCCB中的处理速度、注意警觉、工作记忆、语言记忆、视觉记忆及推理解决得分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。与脑电图γ活动阴性患者比较，脑电图γ活动阳性患者NRG-1水平及MCCB各因子得分（处理速度、注意警觉、工作记忆、语言记忆、视觉记忆及推理解决）均降低，而PANSS阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分均升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。研究组NRG-1水平与语言记忆及推理解决得分呈正相关（r = 0.433、0.554，P < 0.01），与PANSS总分呈负相关（r = -0.584，P < 0.01）。研究组脑电图γ活动与NRG-1水平、语言记忆及推理解决得分呈负相关（r = -0.520、-0.610、-0.541，P < 0.01），与PANSS总分呈正相关（r = 0.687，P < 0.01）。 结论 首发精神分裂症患者血清NRG-1水平明显降低，脑电图γ活动明显增多，且二者与患者病情及认知功能均有明显的相关性，临床可据此给予患者早期个性化治疗。

[关键词] 精神分裂症;神经调节蛋白-1;脑电图γ活动;认知功能;相关性

[中图分类号] R749.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0057-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation among serum neuregulin-1 （NRG-1） level， EEG γ activity and cognitive function in patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 80 first-episode schizophrenic patients admitted to Qingdao Mental Health Center， Shandong Province （hereinafter referred to as “our hospital”） from January 2018 to August 2019 were randomly selected as the study group， and another 50 healthy people who underwent physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The serum NRG-1 level and EEG γ activity of the two groups were detected. The condition of the study group was evaluated by the positive and negative symptom scale （PANSS）， and the cognitive function of the two groups was evaluated by the MATRICS recognized cognitive battery test （MCCB）. The correlation among NRG-1 level， EEG γ activity and cognitive function in the study group was analyzed. Results The NRG-1 level and the positive proportion of EEG γ activity in the study group were higher than those in the control group， while the processing speed， attention alertness， working memory， verbal memory， visual memory and reasoning resolution scores in the MCCB were all lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Compared with patients with EEG γ activity in negative， the NRG-1 level and each MCCB factor scores （processing speed， attention alertness， working memory， verbal memory， visual memory and reasoning resolution） of patients with positive EEG γ activity were all decreased， and PANSS spirit of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score were all increased， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The level of NRG-1 in the study group was positively correlated with the score of verbal memory and reasoning resolution （r = 0.433， 0.554; P < 0.01）， but negatively correlated with the total score of PANSS （r = -0.584， P < 0.01）. The EEG γ activity in the study group was negatively correlated with NRG-1 level， verbal memory and reasoning resolution score （r = -0.520， -0.610， -0.541; P < 0.01）， but positively correlated with the total score of PANSS （r = 0.687; P < 0.01）. Conclusion In patients with first-onset schizophrenia， the level of serum NRG-1 is significantly decreased， and the EEG γ activity is significantly increased. Both of them are significantly related to the patients′ condition and cognitive function， patients can be given early personalized treatment clinically.

[Key words] Schizophrenia; Neuregulin-1; EEG γ activity; Cognitive function; Correlation

精神分裂症是一种病因复杂的重型精神类疾病，可能与微效基因协同促发及生活环境有关，临床表现为阳性和阴性症状及认知功能障碍，严重影响患者的生活质量，因此，早期评估病情及预测认知功能损害程度至关重要[1-2]。神经调节蛋白-1（NRG-1）是一种多肽类物质，其在神经系统的分化发育及神经肌肉接头的生长形成过程中起着不可或缺的作用[3]。NRG-1参与了精神分裂症的发生发展，特别是在认知功能损害方面起着关键作用，其可能与认知功能损害密切相关。此外，精神类疾病脑网络活动的探索一直是必备过程，其中精神分裂症患者脑电图γ活动一直是研究热点，其电生理活动的强弱也与患者认知功能的改变关系密切。目前，精神分裂症患者血清NRG-1水平、脑电图γ活动及认知功能的相互关系研究较少，因此本研究通过分析三者之间的相关性，以期为患者的早期诊治提供充分的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2018年1月—2019年8月在山东省青岛市精神卫生中心（以下简称“我院”）就诊的首发精神分裂症患者80例作为研究对象，设为研究组。纳入标准：①年龄18～35岁;②初中及以上文化水平;③符合精神分裂症的诊断相关指南中的诊断标准[4];④首次发病。排除标准：①脑炎、癫痫及脑神经发育不良等疾病;②脑部外伤、肿瘤等疾病;③药物滥用史;④严重心肝肾肺等重要器官功能障碍;⑤使用过抗精神类药物。另选取同期于我院体检的健康者50名作為对照组，纳入标准：18～35岁;初中文化水平以上。排除标准：有精神类疾病史及家族史。所有入组对象均签署知情同意书，本研究已通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 NRG-1水平的测定

采集入组对象清晨空腹静脉血5 mL，室温静置15 min后以3000 r/min的速度离心15 min（离心半径13 cm），分离血清，保存于-80℃的冰箱中备用。使用酶联免疫吸附法检测血清NRG-1的水平，检测试剂盒购于美国Merck Millil-pore公司（生产批号：20171128）。

1.3 脑电图γ活动的测定

使用EEG-1200C脑电图仪（上海伊沐医疗器械有限公司）检测入组对象脑电活动，被检查者前一日清洗头发以减少皮肤电阻，于清醒状态下在安静、光线柔和的环境内检测静息状态下的脑电图。电极放置参照国际10～20系统标准[5]，以时频分析法采集被检查者前额叶导联中的γ活动情况、脑电γ波≥40 Hz定义为阳性。经检测，研究组中脑电γ波阳性55例，阴性25例。对照组中脑电γ波阳性11例，阴性39例。

1.4 病情及认知功能评估

使用阳性与阴性症状量表（PANSS）[6]评估患者病情，其中包括阳性症状、阴性症状、一般精神病理，每个子项目为7分，各项分数越高精神症状越严重。使用MATRICS公认认知成套测验（MCCB）[7]评估患者认知功能，其包括6个神经认知（处理速度、注意警觉、工作记忆、语言记忆、视觉记忆及推理解决能力），得分越低患者认知功能越差。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用独立样本t检验，计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验。采用Pearson线性相关或Spearman秩相关分析NRG-1水平、脑电图γ活动及认知功能的相关性。所有P值均为双侧检测，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料、NRG-1水平、脑电图γ活动及认知功能的比较

研究组NRG-1水平和脑电图γ活动阳性比例均高于对照组，而MCCB中的处理速度、注意警觉、工作记忆、语言记忆、视觉记忆及推理解决得分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），两组年龄、性别、文化程度、吸烟史及饮酒史比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 研究组脑电图γ活动阳性/阴性患者相关指标比较

与脑电图γ活动阴性患者比较，脑电图γ活动阳性患者血清NRG-1水平及MCCB各因子得分（处理速度、注意警觉、工作记忆、语言记忆、视觉记忆及推理解决）均降低，而PANSS阳性症状、阴性症状、一般精神病理及总分均升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 研究组NRG-1水平与病情及认知功能的相关性

研究组NRG-1水平与语言记忆（r = 0.433，P < 0.01）及推理解决得分（r = 0.554，P < 0.01）呈正相关，与PANSS总分（r = -0.584，P < 0.01）呈负相关。见图1。

2.4 研究组脑电图γ活动与NRG-1水平、认知功能及病情的相关性

研究组脑电图γ活动与NRG-1水平（r = -0.520， P < 0.01）、语言记忆（r = -0.610，P < 0.01）及推理解决得分（r = -0.541，P < 0.01）呈负相关，与PANSS总分呈正相关（r = 0.687，P < 0.01）。见图2。

3 讨论

精神分裂症是一种慢性复杂性精神类疾病，发病率较高，严重影响患者的生命健康及生活质量。认知功能障碍是独立于精神分裂症患者阳性和阴性症状之外的临床表现，部分研究显示[8]，患者常常首先表现出认知功能损伤，这可能提示认知功能异常是患者神经损伤及发育异常的标志。本研究显示初发精神分裂症患者MCCB量表中的处理速度、注意警觉、工作记忆、语言记忆、视觉记忆及推理解决得分低于对照组，此结果提示，患者在发病初期就存在各种认知功能障碍，包括学习、记忆及思维能力等。认知功能障碍常贯穿于患者病情发展的全程，严重影响患者的预后，文献研究显示[9]，精神分裂症存在广泛的认知功能性损害，主要表现为学习、记忆、注意力及执行力等，这与本研究结果也相呼应。因此，对于首发精神分裂症患者也应该积极评估患者认知功能，及早给予有效措施以改善患者预后。

NRG-1是机体各类细胞增殖、分化必不可少的生物因子，其参与神经元生长、修复及迁移等众多过程[10]。本研究结果提示，患者血清中NRG-1水平降低，且其与认知功能中的语言记忆和推理解决能力得分呈正相关，而与PANSS总分呈负相关，提示患者血清中NRG-1水平越低，患者认知功能损害越严重，其临床症状总得分越高。张慧慧等[11]的研究显示精神分裂症患者血清中NRG-1水平与PANSS总分呈负相关，并表明患者病情的严重程度与神经损害及营养不良有关;王亚康等[12]的研究也显示首发精神分裂症患者血清NRG-1水平与患者的言语记忆功能呈正相关，且与PANSS总分呈明显的负相关，这都说明NRG-1与精神分裂密切相关。外循环中的NRG-1可通过细胞膜受体介导进入脑内，其外周血中的浓度可反应中枢内的水平[13]。一项NRG基因敲除鼠实验[14]发现小鼠脑内交感及副交感神经发育存在缺陷，神经发育早期NRG-1就发挥重要作用，其可促进神经元的分化存活，并调控神经前体细胞迁移，还可诱导神经突触的生成[15]。此外，NRG-1还与神经肌肉接头的形成密切相关，其介导了AChR亚单位的转录，对AChR门控通道离子的形成意义重大[16]。当机体内NRG-1水平下降时，神经系统受损，容易并发精神类疾病，精神分裂症尤为常见，其水平下降的程度可反映神经损害程度，临床中可及时检测其水平以便及时了解患者病情变化。

精神分裂症患者脑部会出现电生理活动异常，本研究发现首发精神分裂症患者脑电图γ活动明显高于健康人群，且其与NRG-1水平、认知功能中的语言记忆及推理解决得分呈负相关，而与PANSS总分呈正相关，此结果提示精神分裂症患者脑电活动并不是独立的，而是与患者体内生化机制相互联系。Zhou等[17]的研究显示精神分裂症患者脑电图γ活动与PANSS总分呈正相关，提示患者病情程度与脑部电生理活动密切相关，还有报道显示[18]患者脑电图γ活动与患者的幻觉损害密切相关，王亚萍等[19]的研究也显示精神分裂症患者脑电γ活动与NRG-1及认知功能呈负相关，这与本研究结果相同。NRG-1和其受体ErbB4通路及多巴胺通路通过调控γ-GABA阳性神经元，调控脑内γ活动振幅频率，这些受体的部位都处于人体脑认知活动网络结构的重要部位，此二者发生异常可能会引起认知功能的改变[20-22]，还有一种可能是患者NRG-1和脑内电活动通过某种未知的共同途径去参与患者认知功能障碍的发生，未来有待进一步研究。

综上所述，首发精神分裂症患者血清中NRG-1水平明显降低，脑电图γ活动明显增多，且二者与患者病情及认知功能均有明显的相关性，临床可据此及早判断患者病情及认知功能损害并给予相应有效的治疗措施。

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（收稿日期：2020-01-06）